Sindrom Lee Fraumeni

Sindrom Li-Fraumeni (Sindrom Li-Fraumeni) adalah sindrom keturunan dengan cara warisan warisan autosomal, disertai oleh perkembangan awal tumor dan kepelbagaian mereka dalam pesakit. Sejarah keluarga paling sering dibebani oleh beberapa kes perkembangan proses onkologi awal di saudara-mara saudara persahabatan 1 dan ke-2.

Untuk mengembangkan penyakit, sudah cukup untuk mewarisi mutasi dari salah seorang ibu bapa, iaitu. Proses patologi berkembang dengan adanya mutasi dalam bentuk heterozigot. Ia juga harus diingat bahawa dalam kira-kira 20% kes, sindrom Li-Fraumeni adalah hasil daripada mutasi de novo, iaitu. secara spontan timbul mutasi di salah satu sel-sel kuman ibu bapa (apa yang disebut mutagenesis spontan), dalam situasi seperti itu membebankan sejarah keluarga tidak hadir.

Selalunya, mutasi terdapat dalam gen TP53, yang terletak di lengan pendek kromosom 17 (17p13), yang terdiri daripada 11 ekor. Sehingga kini, beberapa beribu-ribu mutasi gen TP53 telah diterangkan, ia telah menunjukkan bahawa kebanyakan mutasi dilokalkan antara exon ke-5 dan ke-8, beberapa perubahan berada di kawasan bukan pengekod gen, beberapa mutasi diwakili oleh penghapusan yang luas yang dapat dikenalpasti menggunakan kaedah MLPA (penggandaan ligase yang bergantung kepada multiplex, dari bahasa Inggeris. Pengembangan probe yang bergantung kepada ligation multiplex).

Gen TP53 menguraikan protein yang terlibat dalam proses penangkapan di bahagian sel, apoptosis, penuaan fisiologi sel dan pembaikan DNA. Perubahan dalam struktur produk protein gen, serta perubahan dalam tahap ekspresi TP53, membawa kepada gangguan dalam prestasi fungsi di atas oleh protein, yang disertai oleh peningkatan yang ketara dalam risiko mengembangkan proses kanser.

Penetapan gen adalah sangat tinggi. Oleh itu, pada usia 50 tahun, pada wanita dengan mutasi dalam gen TP53, proses onkologi berkembang pada 93% kes, pada lelaki, kebarangkalian kanser terbentuk sedikit lebih rendah dan 68% oleh usia 50 tahun. Dalam kes ini, usia purata proses tumor pada wanita adalah 29, pada lelaki - 40 tahun. Pada umumnya, pada usia 30 tahun, pada orang yang pembawa heterozigus mutasi dalam gen TP53, kanser invasif berkembang dalam 50% kes, sedangkan dalam populasi umum hanya 1% orang pada zaman ini menunjukkan proses onkologi. Pada usia 70 tahun, kebarangkalian pembentukan tumor pada pesakit dengan sindrom Li-Fraumeni lebih daripada 90%.

Tumor yang paling kerap dalam sindrom ini adalah sarkoma tisu lembut, osteosarcoma, sarkoma korteks adrenal (80% kanak-kanak dengan karsinoma adrenokortikal mempunyai mutasi TP53), kanser payudara, tumor otak, leukemia. Medulloblastoma, rhabdomyosarcoma, kanser laring dan paru-paru, melanoma, tumor yang melibatkan sel-sel kuman, karsinoma pankreas, perut, prostat juga dijumpai. Sebagai peraturan, tumor berkembang pada usia dini, selalunya terdapat proses utama onkologi berganda. Kes-kes perkembangan choriocarcinoma kehamilan dalam wanita yang pasangannya mempunyai sindrom Li-Fraumeni. Telah ditetapkan bahawa komplikasi kehamilan ini berlaku dalam 1% kes kehamilan dari pembawa lelaki mutasi dalam gen TP53.

Dalam bentuk klasik, diagnosis sindrom Li-Fraumeni ditubuhkan apabila proband mempunyai sarcoma di bawah umur 45 tahun, dengan sejarah keluarga pesakit dengan satu kes kanser di bawah umur 45 tahun dan satu lagi kanser di mana-mana lokasi di bawah umur 45 atau sarcoma mana-mana umur dengan saudara-mara saudara perseorangan pertama atau kedua (di sepanjang garis yang sama).

Dalam perjalanan kajian ini, pencarian dibuat untuk penghapusan gen TP53 oleh kaedah MLPA.

• Pengenalpastian penyebab kanser genetik penyetempatan yang berlainan (lihat teks perihalan patologi) (terutamanya apabila sejarah keluarga diperburuk oleh beberapa kes perkembangan proses onkologi pada usia awal).
• Ujian pencegahan untuk mengecualikan / mengesahkan pembawa penghapusan dalam gen TP53 (jika penghapusan dikesan dalam saudara).

• Hubungi makmal Genetico.
• Persampelan biomaterial (darah dari urat atau air liur).
• Pengasingan DNA.
• Penyelidikan DNA.
• Pengeluaran kesimpulan makmal.

Untuk kajian ini, anda mesti menderma darah dari urat.

Pada hari ujian tidak disyorkan untuk makan makanan berlemak.

N / N - mutasi tidak dikesan.

N / MUT (N / DEL) - mengenal pasti mutasi dalam bentuk heterozigot.

Manifestasi dan terapi dalam sindrom Li Fraumeni

Sarkoma Lee Fraumeni adalah penyakit yang jarang berlaku dalam sifat genetik, yang secara ketara meningkatkan risiko neoplasma malignan pada usia awal.

Ia ditemui oleh saintis Amerika Frederick Pei Lee dan Joseph F. Fraumeni.

Dalam sindrom ini, tumor boleh terbentuk dalam tisu dan organ tubuh yang berbeza. Yang paling umum adalah:

Nama kanser ini juga disusun nama lain untuk sindrom ini - SBLA. Ia sangat jarang, mereka sedang membangunkan kaedah untuk menentukannya seawal mungkin.

Gejala

Gejala-gejala sindrom Li Fraumeni sangat berbeza, kerana tumor boleh terbentuk di tempat yang berbeza. Dalam kebanyakan kes, mereka bergantung kepada tempat di mana keganasan utama muncul.

Tanda yang paling penting adalah usia muda pesakit.

Menurut statistik, risiko kanser membesar di kalangan muda (di bawah 30) sangat kecil dan sama dengan 1%. Dengan sindrom ini, risiko meningkat kepada 50%. Ciri khasnya adalah bahawa seseorang boleh mendapat kanser yang sama beberapa kali, walaupun rawatannya.

Sebabnya

Sindrom ini berlaku disebabkan oleh kecacatan genetik yang diwarisi dari ibu bapa dengan cara dominan autosomal, iaitu, kehadiran satu gen yang rosak dari salah seorang ibu bapa adalah mencukupi.

Penyebab utama sindrom adalah mutasi gen TP53. Gen ini adalah penindas tumor dan mengawal pembahagian sel-sel tumor, memainkan peranan yang paling penting dalam menghentikan pertumbuhan mereka. Semasa operasi normal gen ini, protein khas dihasilkan yang membunuh sel-sel tumor sebelum mereka mula membahagikan.

Dua bentuk penyakit ini dibezakan:

Jika dalam kes pertama ibu bapa menghantar kecacatan, maka mutasi kedua gen berlaku secara spontan untuk alasan yang tidak dapat dijelaskan.

Sindrom ini adalah mengancam nyawa, kerana ia membolehkan perkembangan neoplasma malignan.

Diagnostik

Untuk mengesahkan kehadiran patologi ini, analisis dilakukan untuk menentukan mutasi gen TP53. Sebagai peraturan, ia adalah sangat ciri dan mudah didiagnosis.

Sesetengah tanda-tanda gambar klinikal juga memainkan peranan, yang boleh menunjukkan kehadiran sindrom walaupun tanpa definisi mutasi mutasi:

• pendidikan sarkoma hingga 45 tahun;
• kehadiran sarcoma atau sejenis kanser dalam saudara terdekat yang telah muncul sebelum berumur 45 tahun.

Rawatan

Biasanya, sindrom ini ditentukan selepas tumor malignan dikesan. Pada masa yang sama, kemoterapi diperlukan, yang harus menghancurkan sel yang tidak normal untuk menghentikan pembahagian mereka. Ia juga mungkin untuk membuang tumor secara pembedahan.

Di hadapan sindrom ini, pesakit dilarang keras menjalankan terapi laser, kerana terdapat risiko yang tinggi menyebabkan pembentukan tumor lain.

Sekiranya kaedah rawatan lain tidak berkesan dan terdapat ancaman sebenar kepada kehidupan seseorang, mungkin menggunakan ubat eksperimen (misalnya, advexin).

Pencegahan

Oleh kerana penyakit ini mempunyai sifat genetik, adalah mustahil untuk mencegah kejadiannya. Sekiranya ada risiko mengalami atau sindrom didiagnosis, pesakit perlu diperiksa secara teratur oleh doktor untuk memastikan kemungkinan pengesanan awal kanser.

Sindrom Lee Fraumeni

Pesakit B., 19 tahun (1991, ms), telah dimasukkan ke hospital dalam FSCU "RCRC mereka. NN Blokhin "RAMS pada November 2006, pada 15 tahun dengan diagnosis osteosarcoma ketiga yang lebih rendah daripada tulang paha kiri. Diagnosis disahkan oleh biopsi terbuka. Menjalani digabungkan rawatan, yang dalam fasa pertama termasuk 4 kursus kemoterapi neoadjuvant mengikut skim ini: doxorubicin plus cisplatin (dari 30.11.06 pada 17.02.07), kedua - pembedahan faedah dalam jumlah resection tulang paha kiri distal dengan kecacatan daripada arthroplasty penggantian lutut ( 13.03.07) Kajian histologi tumor dikeluarkan ditanda tanda-tanda terapeutik tahap pathomorphism III dalam sel-sel tumor margin positif found.

Pada yg membantu tetapan dengan 27.03.07 pesakit menerima seli 3 kursus kemoterapi mengikut skim ini: doxorubicin plus cyclophosphamide, cisplatin dan tahun ke-3 skim ini: ifosfamide dengan bersamaan jumlah UROMITEKSAN etoposide. Pada susulan pemeriksaan seterusnya pada bulan April 2009 mendedahkan massa dalam kelenjar adrenal yang betul, pada mulanya dianggap sebagai osteosarcoma metastatik. Dalam hal ini, pesakit telah dijalankan 3 kursus kemoterapi mengikut skim ini: ifosfamide, carboplatin dan etoposide + (dari 06,09 di 08.09), terhadap mana terdapat tanda-tanda kegagalan buah pinggang kronik. Pada peringkat seterusnya, adrenalektomi laparoskopi dilakukan di sebelah kanan. Menurut hasil pemeriksaan histologi yang dirancang, kanser adrenokortikal didiagnosis. Pada bulan Mac 2010, pesakit mempunyai aduan sakit kepala, mual, muntah, dan ketidakstabilan semasa berjalan. Dalam MRI otak dengan kontras pembentukan jumlah digambarkan bulat dengan kontur tidak jelas, dimensi 3.0 × 2.9 cm, struktur fibrosis pepejal dalam vermis cerebellar dengan ventral penyebaran IV ventrikel, terhadap hydrocephalus obstruktif, sekali lagi pra dianggap sebagai metastasis osteosarcomas. 03/31/10 pesakit menjalani campur tangan pembedahan dalam jumlah penyingkiran tumor cacing dari cerebellum dengan saliran ventrikel luaran tanduk anterior ventrikel lateral. Apabila merancang kajian morfologi bahan operasi ditentukan GIV medulloblastoma percambahan terutamanya daripada struktur "klasik" daripada penjelmaan. Dalam langkah seterusnya (05.05.10-10.06.10) yang dilakukan radioterapi untuk otak dan saraf tunjang (ODS 34 Gy + setempat pada kawasan posterior lekuk dos fokus tunggal 2 Gy, 54 Gy SOD). Kemoterapi tidak diberikan kepada pesakit kerana kehadiran kegagalan buah pinggang. Pada pemeriksaan kompleks kawalan pada Oktober 2010, data yang mengesahkan perkembangan penyakit itu tidak diterima. Kemerosotan keadaan pesakit telah berlaku pada bulan Januari 2011, apabila terdapat paraparesis bawah kasar dan gangguan organ-organ pelvis. MRI otak dan saraf tunjang dengan Sebaliknya mendedahkan metastasis daripada oblongata sumsum belakang, saraf tunjang, meninges. Pesakit meninggal 02.27.11 dari perkembangan penyakit yang mendasari.

sejarah keluarga pesakit, kecuali datuk sebelah bapa yang meninggal dunia akibat kanser perut pada usia 70 tahun, tidak dibebani. Memandangkan varian "klasik" PPN SLF ciri, pesakit telah dijalankan ujian genetik molekul untuk menentukan jumlah struktur utama pengekodan bahagian gen TP53 yang (exon 3-11) untuk mengecualikan / mengesahkan etiologi penyakit keturunan menggunakan teknik tindak balas rantai polymerase, elektroforesis sensitif dan penjujukan.

Dalam kajian DNA diasingkan daripada limfosit darah periferal, yg mula-mula dikenal pasti diwarisi missense mutasi G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) dalam exon-7 gen TP53 dan varian polimorfik heterozigot dalam exon 4 - R72P dan 3 intron - Int3dup16 dalam keadaan heterozygous. Pelarasan struktur yang dikenal pasti didaftarkan dalam pangkalan data antarabangsa IARC. Untuk analisis genetik molekul tumor, hanya spesimen medulloblastoma bahan pembedahan yang tersedia. Dalam kajian DNA yang diambil daripada bahagian dengan blok tumor parafin menggunakan kaedah penjujukan terus mendedahkan ketidakseimbangan alel (kehilangan heterozygosity) di 7th locus exon gen TP53 dengan kehilangan allele jenis "liar", yang membawa kepada inactivation lengkap fungsi gen TP53, mengesahkan perkembangan tumor oleh mekanisme klasik karsinogenesis keturunan.

Sumber

1. McBride K. A. et al. Alam Sekitar Onkologi Klinikal. Sindrom Li-Fraumeni: kanser. - 2014. - V. 11. - №. 5. - ms 260.
2. Mai P. L. et al. Sindrom Li-Fraumeni: laporan konsortium klinikal // Genetika kanser. - 2012. - V. 205. - №. 10. - ms 479-487.
3. Lyubchenko, L.N., et al. Lee-Fraumeni Syndrome: Tumor ganas berbilang TP53 berkaitan // // Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2
   

Sindrom Lee-Fraumeni

Sindrom Li-Fraumeni adalah penyakit genetik yang jarang berlaku di mana risiko membina tumor ganas pada usia dini meningkat secara mendadak. Sindrom ini dinamakan selepas doktor Amerika (Frederick Pei Lee dan Joseph F. Fraumeni Jr.). Tumor boleh terbentuk dalam pelbagai organ dan tisu badan. Juga dikenali sebagai sindrom SBLA (sarcoma, payudara, leukemia, dan kelenjar adrenal) - dalam bidang pembentukan tumor yang paling kerap.

Gejala-gejala penyakit ini sangat pelbagai dan bergantung kepada di mana tumor utama terbentuk. Tanda klasik ialah pembentukan tumor pada usia muda.

Sindrom Li-Fraumeni adalah akibat kecacatan genetik yang diwarisi secara autosomal (gen yang cukup rosak dari salah seorang ibu bapa). Menurut statistik, risiko kanser sebelum umur 30 tahun hanya 1%. Bagi orang yang mempunyai SBLA, risiko ini meningkat kepada 50%. Ramai orang jatuh sakit dengan jenis kanser yang sama beberapa kali walaupun kursus rawatan.

Dalam kebanyakan kes, penyebab sindrom adalah mutasi gen TP53. Sebagai penindas tumor, gen ini mengawal pembahagian sel-sel tumor dan penting untuk mencegah pertumbuhannya. Semasa fungsi normal gen TP53, protein khas dihasilkan yang menyebabkan sel-sel tumor mati sebelum pembahagian. Walau bagaimanapun, walaupun tiada mutasi, mungkin ada gangguan dalam penghantaran isyarat apabila pertumbuhan tumor ditekan.

Terdapat penyakit keturunan dan bukan keturunan penyakit ini. Dalam kes pertama, kecacatan genetik diwarisi, di kedua terdapat mutasi spontan gen.

Sindrom Li-Fraumeni adalah mengancam nyawa, kerana ia menyumbang kepada pembentukan kebanyakan tumor malignan.

Untuk diagnosis pesakit, kajian genetik dilakukan pada mutasi TP53.

Dalam kebanyakan kes, ia dapat dikesan.

Jika mutasi tidak hadir, penyakit ini boleh didiagnosis berdasarkan gambaran klinikal.

Suspek sindrom Li-Fraumeni mungkin berlaku dalam kes berikut:

- pendidikan sarcoma sebelum berumur 45 tahun;

- sarcoma dengan saudara terdekat;

- kanser dengan saudara terdekat di bawah umur 45 tahun.

Sindrom SBLA paling kerap dikesan selepas pengesanan tumor malignan. Pada masa yang sama, kemoterapi diperlukan, yang menghancurkan sel yang tidak normal dan menghalang penyebarannya lebih lanjut dalam tubuh. Tumor boleh dikeluarkan melalui pembedahan. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa terapi radiasi dikontraindikasikan pada pesakit dengan sindrom ini, kerana ia boleh mencetuskan berlakunya tumor lain. Dengan tidak berkesan kaedah rawatan lain dan ancaman kepada kehidupan pesakit akibat perkembangan penyakit itu, mungkin menggunakan advexin ubat eksperimen.

Oleh sebab sindrom Li-Fraumeni ditentukan secara genetik, adalah mustahil untuk mengelakkan pembentukannya. Dalam kes penyakit keturunan, perlu menjalani peperiksaan perubatan yang teratur untuk mendiagnosis tumor kanser lebih awal.

Sindrom Lee Fraumeni

Pemimpin saintifik projek GENOMED

Genomed - adalah sebuah syarikat yang inovatif dengan pasukan pakar genetik perubatan dan neurologi, Obstetrik pakar ginekologi dan pakar onkologi, bioinformatik dan pakar makmal, menyediakan diagnosis yang menyeluruh dan sangat tepat penyakit keturunan, gangguan pembiakan, pemilihan terapi individu dalam bidang onkologi.

Dengan kerjasama para pemimpin dunia dalam bidang diagnostik molekul, kami menawarkan lebih daripada 200 kajian genetik molekul berdasarkan teknologi paling moden.

Penggunaan penjujukan generasi baru, analisis mikromatrix dengan kaedah analisa bioinformatik yang kuat membolehkan anda dengan cepat membuat diagnosis dan mencari rawatan yang betul walaupun dalam kes-kes yang paling sukar.

Misi kami adalah untuk menyediakan doktor dan pesakit dengan sokongan genetik, maklumat dan perundingan genetik yang menyeluruh dan kos efektif 24 jam sehari.

FAKTA UTAMA MENGENAI KAMI

Ketua arah

Zhusina
Julia Gennadievna

Beliau lulus dari fakulti pediatrik Universiti Perubatan Negeri Voronezh. N.N. Burdenko pada tahun 2014.

2015 - latihan dalam terapi berdasarkan jabatan terapi fakulti VSMU mereka. N.N. Burdenko.

2015 - kursus pensijilan dalam "Hematologi" khusus berdasarkan Pusat Saintifik Hematologi di Moscow.

2015-2016 - Doktor VGKBSMP №1.

2016 - topik tesis untuk tahap calon sains perubatan "kajian mengenai klinik penyakit dan prognosis pada pesakit dengan penyakit pulmonari obstruktif kronik dengan sindrom anemia" telah diluluskan. Pengarang bersama lebih daripada 10 penerbitan. Peserta persidangan saintifik dan praktikal mengenai genetik dan onkologi.

2017 - kursus latihan lanjutan mengenai topik: "Tafsiran hasil kajian genetik pada pesakit dengan penyakit keturunan."

Sejak tahun 2017, pemastautin dalam "Genetik" khusus berdasarkan RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, Ahli Genetik, Calon Sains Perubatan, Ketua Jabatan Genom Pusat Genetik Perubatan Genomed. Penolong Jabatan Genetik Perubatan Akademi Perubatan Rusia Pendidikan Profesional Berterusan.

Beliau lulus dari fakulti perubatan di Moscow State University of Medicine dan Pergigian pada tahun 2009, dan pada tahun 2011 - kediaman khusus "Genetika" di Jabatan Genetik Perubatan universiti yang sama. Pada tahun 2017 beliau mempertahankan tesisnya untuk ijazah Calon Sains Perubatan mengenai topik ini: diagnosis Molekul variasi bilangan salinan DNA (CNVs) pada kanak-kanak dengan kecacatan kongenital, keabnormalan fenotip dan / atau terencat mental dengan menggunakan oligonucleotide SNP microarrays ketumpatan tinggi "

Dari 2011-2017 beliau bekerja sebagai ahli genetik di Hospital Klinik Kanak-kanak. N.F. Filatov, jabatan penasihat saintifik Pusat Penyelidikan Genetik Perubatan. Dari tahun 2014 hingga sekarang, beliau mengetuai jabatan genom MHC Genomed.

Aktiviti utama: diagnosis dan pengurusan pesakit dengan penyakit keturunan dan kecacatan kongenital, epilepsi, kaunseling genetik perubatan untuk keluarga di mana kanak-kanak dengan patologi keturunan atau kecacatan dilahirkan, diagnosis pranatal. Semasa perundingan, data klinikal dan genealogi dianalisis untuk menentukan hipotesis klinikal dan jumlah ujian genetik yang diperlukan. Berdasarkan hasil tinjauan, data ditafsirkan dan maklumat yang diterima diterangkan kepada perunding.

Beliau adalah salah seorang pengasas projek Sekolah Genetik. Dia sering bercakap di persidangan. Beliau mengajar para ahli genetik, pakar neurologi dan pakar bedah pakar ginekologi, serta ibu bapa pesakit dengan penyakit keturunan. Beliau adalah pengarang dan penulis bersama lebih daripada 20 artikel dan ulasan dalam jurnal Rusia dan asing.

Bidang kepentingan profesional adalah pengenalan penyelidikan genom moden ke dalam amalan klinikal, tafsiran hasilnya.

Masa penerimaan tetamu: Rabu, Jum 16-19

Penerimaan doktor dilakukan oleh pelantikan.

Sharkov
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - ahli neurologi, ahli epilepsi

Pada tahun 2012, beliau belajar di bawah program antarabangsa "perubatan Oriental" di Daegu Haanu University di Korea Selatan.

Sejak 2012 - penyertaan dalam organisasi pangkalan data dan algoritma untuk tafsiran ujian genetik xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, Pengurus Projek - Igor Ugarov)

Pada tahun 2013, beliau lulus dari Fakulti Pediatrik Universiti Perubatan Nasional Rusia yang dinamai N.I. Pirogov.

Dari 2013 hingga 2015, beliau belajar dalam bidang klinikal dalam bidang neurologi di Pusat Penyelidikan Neurologi.

Sejak tahun 2015, beliau telah bekerja sebagai pakar neurologi, pembantu penyelidik di Institut Klinik Penyelidikan Pediatrik Yu.E. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU mereka. N.I. Pirogov. Beliau juga bekerja sebagai pakar neurologi dan doktor di makmal pemantauan video-EEG di klinik Pusat Epileptologi dan Neurologi. A.A. Kazaryan "dan" Pusat Epilepsi ".

Pada tahun 2015, beliau belajar di Itali di sekolah "Kursus Kediaman Antarabangsa ke-2 mengenai Epilepsi Tahan Dadah, ILAE, 2015".

Pada tahun 2015, latihan lanjutan - "Genetik Klinikal dan Molekul untuk Pakar Perubatan", RCCH, RUSNANO.

Pada tahun 2016, latihan lanjutan - "Asas-asas Genetik Molekul" di bawah bimbingan bioinformatik, Ph.D. Konovalov F.A.

Sejak 2016 - ketua arah neurologi makmal "Genomed".

Pada 2016, dia belajar di Itali di sekolah "Kursus lanjutan antarabangsa San Servolo: Exploration Otak dan Surge Epilepsy, ILAE, 2016".

Pada tahun 2016, latihan lanjutan - "Teknologi genetik inovatif untuk doktor", "Institut Perubatan Makmal".

Pada tahun 2017 - sekolah "NGS dalam Genetik Perubatan 2017", Pusat Penyelidikan Negeri Moscow

Pada masa ini menjalankan penyelidikan dalam bidang genetik epilepsi di bawah bimbingan Profesor, MD. Belousova E.D. dan profesor, dms Dadali E.L.

Topik tesis untuk tahap calon sains perubatan "Karakteristik klinikal dan genetik dari varian monogenik dari ensefalopati epilepsi awal" telah diluluskan.

Aktiviti utama adalah diagnosis dan rawatan epilepsi pada kanak-kanak dan orang dewasa. Pengkhususan sempit - rawatan pembedahan epilepsi, genetik epilepsi. Neurogenetik.

Li-Fraumeni Syndrome: Tumor berganda yang berkaitan dengan TP53 yang berkaitan Teks artikel saintifik mengenai "Perubatan dan Penjagaan Kesihatan"

Abstrak artikel saintifik mengenai perubatan dan kesihatan awam, penulis karya saintifik ialah Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich

Sindrom Li-Fraumeni tergolong dalam kumpulan penyakit keturunan langka dan dicirikan oleh heterogenitas genetik dan fenotip tinggi. Artikel ini menyajikan data kesusasteraan mengenai sindrom Li-Fraumeni, serta membincangkan isu-isu pemeriksaan klinikal dan genetik pesakit dengan sindrom Li-Fraumeni pada contoh pemerhatian klinikal pesakit yang mempunyai pelbagai neoplasma ganas utama yang dikaitkan dengan mutasi germinal dalam gen TP53.

Topik berkaitan dalam penyelidikan perubatan dan kesihatan, penulis penyelidikan adalah Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovich, Kuzmin Andrey Nikolaevich, Sokolovsky Vladimir Alexandrovich, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-ASSOCIATED MULTIPLE PRIMARY MALIGNANT TUMORS

Heterogenitas keturunan. Beliau juga menyifatkan keadaan dalam bidang kes klinikal dengan mutasi TP53 yang dikaitkan dengan pelbagai tumor malignan utama.

Teks kerja saintifik mengenai topik "Sindrom Li-Fraumeni: berkaitan dengan beberapa tumor ganas utama TP53"

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovich Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Nadezhda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

SYNDROME FRAUMENI: TR53-ASOSIATED PRIMARY MULTIPLE MALIGNANT TUMORS

1 D.M.N., Ketua, Makmal Onkogenetika Klinikal, Institut Penyelidikan Saintifik Onkologi Klinikal, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Persekutuan Rusia, Moscow, Kashirskoye, 24)

2 Residen, Jabatan Onkologi, Universiti Perubatan Negeri Pertama Moscow. I.M. Sechenov (119991, Persekutuan Rusia, Moscow, Trubetskaya St., 8, bldg. 2)

3 K. MN, Penyelidik Kanan, Jabatan Neurosurgeri, Institut Penyelidikan Saintifik Onkologi Klinikal, FSB "RCRC dinamakan selepas. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Persekutuan Rusia, Moscow, Kashirskoye, 24)

4 pelajar lepasan ijazah, Jabatan Neurosurgeri, Institut Penyelidikan Saintifik Onkologi Klinikal, FSB "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Persekutuan Rusia, Moscow, Kashirskoye, 24)

5 Ketua, Jabatan Neurosurgery No. 1, Hospital Klinik Bandar No. 3 (454021, Persekutuan Rusia, Chelyabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci, Leading Researcher, Jabatan Onkologi Umum, Institut Penyelidikan Saintifik Onkologi Klinikal, FSB "RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Persekutuan Rusia, Moscow, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., Penyelidik Terkemuka, Makmal Genetik Molekul Penyakit-Penyakit Warisan yang Komplikasi MGNTSRAMN (115478, Persekutuan Rusia, Moscow, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci, Professor, Head, Department of Surgery No. 3 (tumor muskuloskeletal) Institut Saintifik dan Penyelidikan untuk Onkologi Pediatrik dan Hematologi N. N. Blokhin "RAMS (115478, Persekutuan Rusia, Moscow, Kashirskoye, 24)

9 Akademisi Akademi Sains Rusia dan Akademi Sains Perubatan Rusia, Profesor, Doktor Sains Perubatan, Pengarah, Institut Penyelidikan Onkologi Pediatrik dan Hematologi, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Persekutuan Rusia, Moscow, Kashirskoye, 24)

Alamat surat-menyurat: 115478, RF, Moscow, Kashirskoye shosse, 24, Institut Penyelidikan Saintifik Onkologi Klinikal, FSBI NN Blokhina "RAMS, makmal onkogenetika klinikal, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mel: [email protected]

Sindrom Lee-Fraumeni tergolong dalam kumpulan penyakit keturunan langka dan dicirikan oleh heterogeniti genetik dan fenotip tinggi. Artikel ini menyajikan data kesusasteraan mengenai sindrom Li-Fraumeni, serta membincangkan isu-isu pemeriksaan genetik klinikal pesakit dengan sindrom Li-Fraumeni mengenai contoh pemerhatian klinikal pesakit yang mempunyai beberapa neoplasma ganas utama yang berkaitan dengan mutasi germinal dalam gen TP53.

Kata kunci: Lee - Sindrom Fraumeni, gen TP53, pelbagai neoplasma ganas.

Lee - Fraumeni seperti sindrom medico-genetik kaunseling diagnosis DNA pranatal utama pelbagai neoplasma malignan

Sindrom SLF Lee - Fraumeni

SOD total dos fokus

Agensi Antarabangsa Penyelidikan Kanser IARC

(Agensi Antarabangsa Penyelidikan Kanser) OMIM Online Mendelian Warisan Manusia (Mendeli-

patologi manusia secara on-line)

Bahagian kebangkitan neoplasma malignan, yang berlaku di hampir semua lokalisasi tumor, menyumbang 1 hingga 10% daripada semua kes neoplasias [1]. Yang paling dikaji adalah tumor embrio yang ditentukan secara genetik pada kanak-kanak, dada dan kanser ovari, kanser kolorektal, kanser tiroid medullary, dan kanser sel renal sebagai sebahagian daripada patologi sindrom keturunan.

Patogenesis klinikal dan molekul BLP di Rusia belum cukup dipelajari. Ini disebabkan oleh jarangnya sindrom ini dalam populasi, keperluan untuk kaedah diagnostik berteknologi tinggi dan kekurangan pengetahuan tentang ahli onkologi. Walau bagaimanapun, dengan mengambil kira kadar pertumbuhan kejadian neoplasma malignan, termasuk pelbagai bentuk utama dan keturunan, dan pengalaman antarabangsa yang terkumpul, perlu menumpukan perhatian ahli onkologi dan ahli genetik mengenai masalah penyakit keturunan yang jarang berlaku. Kemungkinan terapi yang disasarkan menentukan keperluan untuk mengesahkan diagnosis genetik pada tahap molekul. Keabnormalan struktur dan fungsi germinal konservatif pada pesakit dengan SLF berfungsi sebagai "sasaran" untuk terapi gen, yang membolehkan untuk mencapai penyakit remedi jangka panjang.

SLF (Sindrom Li-Fraumeni - LFS, sindrom keluarga sarcoma, OMIM 151623) adalah sindrom keturunan klinikal dan genetik yang jarang ditemui dengan warisan yang autosom dominan, dicirikan oleh kejadian dan pengumpulan dalam keluarga sindrom lembut dan sarste osteogenik, kanser payudara tunggal dan dua hala kelenjar pada wanita premenopausal, tumor otak, kanser adrenokortikal dan hemoblastosis (terutamanya leukemia akut) [2; 3].

SLF pertama kali diterangkan pada tahun 1969 oleh pakar perubatan Amerika Frederick Pei Lee dan Joseph F. Fraumeni, Jr., selepas penerbitan pertama yang banyak kajian biologi klinikal dan molekul mengesahkan dan memodifikasi data yang berkaitan dengan patologi syndromic [4-7].

Pada tahun 1982, A. Pearson et al. menerbitkan data mengenai dua keluarga di mana kanak-kanak dengan kanser payudara ibu mempunyai pesakit kanser: dalam keluarga yang pertama, 3 dari 4 kanak-kanak mempunyai kanser adrenokortikal, medulloblastoma dan rhabdomyosarcoma. Dalam keluarga lain, kanser adrenokortikal dan rhabdomyosarcoma juga didiagnosis dalam 2 dari 3 kanak-kanak [8]. Pada tahun 1987, A. Hartley et al. mengamalkan nama "SBLA-syndrome". Ini adalah singkatan bagi nama tumor ciri SLF: sarcoma (sarcoma), payudara (payudara) dan otak (otak) tumor, hemo-blastosis (leukemia), tumor laring (laring), paru (paru-paru) dan karsinoma adrenokortikal (adrenal) karsinoma kortikal) [9].

Pada masa akan datang, kriteria untuk membuat diagnosis genetik SLF telah diperluas dengan mengambil kira molekul

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

data biologi. Oleh itu, pada tahun 1994, LFPS (seperti sindrom Li-Fraumeni) digambarkan, kriteria yang berdasarkan maklumat klinikal dan silsilah yang lebih terperinci tentang jenis tumor dan umur pada masa diagnosis:

• mana-mana neoplasma malignan (termasuk sarcoma tisu yang osteogenik dan / atau lembut) yang dikesan dalam pembendungan semasa kanak-kanak;

• tumor otak dan / atau kanser adrenokortik yang didiagnosis dengan pendarahan sebelum umur 45;

• kehadiran saudara-saudara I-II tahap kekeluargaan, mempunyai neoplasma malignan dari spektrum SLF;

• kehadiran sejarah keluarga kes kanser mana-mana penyetempatan dalam saudara-saudara I-II tahap persaudaraan, didiagnosis sebelum umur 60 (pilihan) [4].

Mengikut hasil kajian populasi dalam keluarga di mana kanak-kanak dengan sarcoma sudah pasti, tumor Wilms, melanoma kulit, tumor sel kuman, kanser paru-paru, kanser prostat, perut dan kanser pankreas, dan tumor berbentuk daun yang ganas boleh menjadi sebahagian daripada spektrum SLF dan LFPS, dan diagnostik DNA ini diperlukan untuk mengesahkan diagnosis SLF.

faktor etiologi molekul BLF

Sejak awal 90-an abad ke-20, gen TP53 (17p13.1 OMIM 19170) telah menjadi calon yang paling mungkin terlibat dalam patogenesis SLF, disebabkan oleh pelbagai fungsi dan penglibatan dalam karsinogenesis pelbagai jenis tumor.

Ia menunjukkan bahawa 70-80% daripada semua kes SLF dan 25-40% daripada LPSP adalah berdasarkan kecacatan genetik dalam gen TP53, yang diwakili oleh mutasi germinal, yang pertama dijelaskan oleh D. Malkin et al. pada tahun 1990 [10]. Dalam kira-kira 10% keluarga dengan jenis "liar" gen TP53, gen mutasi gen CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) telah dikenal pasti [11]. Lokus ketiga yang berkaitan dengan SLF terletak pada kromosom 1q23 L. Bachinski et al. pada tahun 2005 [12]. Pada tahun 2008, D. Evans et al. Persatuan mutasi dalam gen BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) dengan kompleks gejala LFPS dikesan [13].

Gen TP53, penindas tumor pelbagai fungsi yang merangkumi 11 ekor (GeneBank Accession Number: NC 000017), mengkodekan protein yang terlibat dalam pelbagai proses pengawalan kitaran sel: kawalannya, homeostasis, apoptosis, dan pembaikan DNA. Produk protein gen TP53 terdiri daripada 392 residu asid amino dan mempunyai berat molekul 53 kDa [14; 15].

Perubahan mutasi blok TP53 atau mengurangkan fungsi yang paling penting untuk menindas pertumbuhan tumor. Penghapusan kedua-dua alel gen menimbulkan ketidakaktifan - menghentikan kitaran sel, menindas induksi apoptosis, mengurangkan kecekapan pembaikan DNA, merangsang neoangiogenesis, melemahkan kawalan ke atas telomere panjang, dan menghalang pembezaan sel. Kesemua proses ini membawa kepada ketidakstabilan genetik, yang mendorong kemajuan pertumbuhan tumor [16].

Mutasi dalam gen TP53 boleh menjadi peristiwa permulaan dalam kes alam semulajadi di SLF dan menentukan tahap awal karsinogenesis atau berlaku dan dipilih semasa perkembangan tumor dalam kes kanser sporadis, memastikan pemerolehan sifat agresif baru dan ketahanan terhadap terapi.

Gangguan genetik paling universal dalam neoplasma malignan manusia adalah mutasi somatik dalam gen TP53. Pada masa ini, kira-kira 27,580 mutasi telah dikenalpasti, 597 daripadanya digambarkan sebagai germinal, dan kira-kira 85 variasi polimorfik disahkan dalam kelaziman. Homologi tinggi mutasi somatik dan germinal telah diperhatikan [17].

Lebih daripada 90% mutasi germinal dalam gen TP53 diselaraskan dalam domain evolusi yang konservatif yang mengikat DNA. Mutasi mata mencakupi 93% daripada semua penyusun semula, 72% daripadanya adalah mutasi misteri. Penghapusan kecil dikenalpasti dalam 10% keluarga dengan SLF. Mutasi tapak penyambungan germinal yang didaftarkan berlaku dalam 6% kes. Penghapusan genomik yang besar dijelaskan dalam 7% kes, yang mesti diambil kira dalam diagnostik DNA dan CIM [18].

RISIKO PEMBANGUNAN TUMORAN MALIGNANT Pembawa TR53 MUTASI

Dengan menggunakan analisis pemisahan, didapati bahawa penembusan gen TP53 cukup tinggi: pada usia 50 tahun, risiko relatif membina neoplasma ganas pada wanita yang membawa mutasi pada gen TP53 adalah 93%, terus meningkat hingga 100%. Pada lelaki, risiko relatif untuk mengembangkan penyakit mencapai 68%. Umur purata manifestasi penyakit pada lelaki adalah kira-kira 40 tahun, manakala pada wanita penyakit itu berlaku pada usia yang lebih muda - purata 29 tahun. Risiko relatif untuk membangunkan PMZN juga jauh melebihi populasi umum, bergantung kepada umur dan adalah:

• 83% jika tumor utama didiagnosis sebelum usia 19 tahun;

• 57% dalam tempoh 30 tahun selepas diagnosis awal;

• 9.7% dengan manifestasi penyakit pada usia 20 hingga 44 tahun;

• 1.5% dalam mengesan tumor malignan primer selepas 44 tahun [19].

Anggaran morbiditi yang diseragamkan menunjukkan bahawa pembawa mutasi dalam gen TP53 berisiko untuk membangunkan pelbagai jenis neoplasma malignan dan PMZN dengan kekerapan melebihi populasi umum dengan lebih daripada 100 kali berhubung dengan sarcomas, hemoblastosis, dan kanser payudara tunggal dan bilateral pada wanita [20 ].

Contoh dari amalan FGBU "RCRC. N. N. Blokhin "RAMS boleh berfungsi sebagai pemerhatian klinikal pesakit yang didiagnosis PID dari spektrum SLF yang dikaitkan dengan mutasi germinal dalam gen TP53.

Patient B., 19 tahun (1991 p.), Pertama kali dimasukkan ke hospital di FSCU "RCRC N.N. Blokhin" RAMS pada November 2006 pada usia 15 tahun, didiagnosis dengan osteosarcoma tahap ketiga femoral kiri tulang. Diagnosis disahkan oleh, biopsi terbuka. Rawatan gabungan telah dijalankan, yang pada peringkat pertama termasuk 4 kursus polikimoterapi neoadjuvant mengikut skema berikut: doxorubicin + cisplatin (dari 11/30/06 hingga 02/17/07), pada kedua - satu pembedahan dalam jumlah reseksi femur kiri distal dengan penggantian. endoprosthesis kecacatan, sendi lutut (13.03.07). Pemeriksaan histologi tumor yang dikeluarkan telah diperhatikan, tanda-tanda dari pathomorphosis terapeutik darjah III, tidak terdapat di tepi reseksi unsur-unsur tumor. Dalam mod pembantu, sejak 27 Mac 2007, pesakit menerima, dengan penggantian, 3 kursus polikhemoterapi mengikut skema: doxorubicin + cyclophosphamide + cisplatin dan 3 kursus mengikut skema: ifosfamide dengan jumlah yang sama, uromitex-to + etoposide.

Pada pemeriksaan seterusnya, pemeriksaan pada bulan April 2009, satu jisim didapati di kelenjar adrenal yang betul, pada mulanya dianggap sebagai metastasis osteosarcoma. Dalam hal ini, pesakit menjalani 3 kursus polikimoterapi mengikut skema: ifosfamide + etoposid + carboplatin (dari 6 September hingga 8 September), dengan latar belakang tanda-tanda kegagalan buah pinggang kronik muncul. Pada peringkat seterusnya, adrenalektomi laparoskopi dilakukan di sebelah kanan. Mengikut keputusan, pemeriksaan histologi yang dirancang telah didiagnosis, kanser adrenokortikal.

Pada bulan Mac 2010, pesakit mempunyai aduan sakit kepala, mual, muntah, dan ketidakstabilan semasa berjalan. MRI otak sebaliknya, pembentukan volumetrik bentuk bulat, dengan kontur kabur, bersaiz 3.0 x 2.9 cm, struktur sista pepejal, di kawasan cacing otak dengan penyebaran ventral, dalam ventrikel keempat, terhadap latar belakang hidrosefalus oklusi, sekali lagi sebelum ini dianggap sebagai osteosarcoma metastasis. 03/31/10 pesakit menjalani campur tangan pembedahan dalam jumlah penyingkiran tumor cacing dari cerebellum dengan saliran ventrikel luaran tanduk anterior ventrikel lateral. Semasa kajian morfologi yang dirancang mengenai bahan operasi, pertumbuhan GIV medullobloma-stoma telah diperhatikan, terutamanya versi "klasik" struktur. Di peringkat seterusnya (05.05.10-10.06.10), terapi radiasi dilakukan di otak dan saraf tunjang (SOD 34 Gr + secara tempatan, satu dos fokus 2 Gr, SOD 54 Gr) telah digunakan pada fossa kranial posterior. Kemoterapi tidak diberikan kepada pesakit kerana kehadiran kegagalan buah pinggang.

Pada kawalan, peperiksaan, kompleks pada bulan Oktober 2010, data yang mengesahkan perkembangan penyakit itu tidak diterima. Kemerosotan keadaan pesakit telah berlaku pada bulan Januari 2011, apabila terdapat paraparesis bawah kasar dan gangguan organ-organ pelvis. MRI otak dan saraf tulang belakang sebaliknya. luka metastatik medulla oblongata, saraf tulang belakang, meninges telah dijumpai. Pesakit meninggal dunia 02/27/11 dari. perkembangan penyakit mendasar.

^ 15 Osteosarcoma pada femur kiri 17 Kanser kelenjar adrenal kanan 19 Medulloblastoma cacing cerebellum mt TP53 245B

Rajah 1. Keturunan pesakit B. I - II

Sejarah keluarga pesakit (Rajah 1), kecuali. datuk nenek moyang yang meninggal dunia. kanser perut pada usia 70 tahun, tidak dibebani. Memandangkan, "klasik" varian Pencak ciri bagi SLF, kajian genetik molekul pesakit telah dijalankan dalam isipadu menentukan struktur utama pengekodan bahagian TP53 gen (exon 3-11) untuk mengecualikan / mengesahkan etiologi penyakit keturunan menggunakan, kaedah tindak balas rantai polimerase, elektroforesis konformasi dan penjujukan.

Dalam kajian DNA diasingkan daripada limfosit darah periferal, yg mula-mula dikenal pasti diwarisi missense mutasi G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) dalam exon-7 gen TP53 di negeri heterozigot (angka 2.) Dan varian polimorfik dalam 4- m exon - R72P dan intron 3 - Int3dup16 dalam keadaan heterozigot. Mengumumkan pelarasan struktur yang didaftarkan. dalam pangkalan data antarabangsa IARC [17].

Untuk analisis genetik molekul tumor terdapat hanya sampel bahan pembedahan meduloblastoma. Dalam kajian DNA diasingkan daripada bahagian tumor dari blok parafin menggunakan kaedah penjujukan terus mendedahkan ketidakseimbangan alel (kehilangan heterozygosity) dalam exon ke-7 gen TP53 locus dengan kehilangan allele jenis "liar" yang membawa.

Lee - sindrom Fraumeni: apa itu

Oleh kerana warisan ciri tindak balas tisu kepada transformasi tumor, dengan sindrom ini, tumor muncul pada usia 20-30 tahun.

Tumor terutamanya berlaku di dada, tulang atau tisu lembut. Pembentukan tumor primer juga boleh berlaku dalam sistem saraf, kelenjar adrenal, darah, dan sebagainya. Separuh daripada orang yang menderita sindrom ini mengembangkan penyakit onkologi sehingga 30 tahun, ramai yang sakit dengan jenis kanser yang sama lebih daripada satu kali, walaupun mereka menjalani rawatan.

Sindrom Li-Fraumeni meningkatkan risiko penyakit kanser pada orang muda, disyaki apabila kanser berlaku pada beberapa ahli keluarga pada usia muda.

Ia didiagnosis secara klinikal untuk:

• diagnosis sarkoma pada usia 45 tahun;
• kehadiran saudara terdekat kanser pada usia 45 tahun;
• kehadiran seorang saudara dengan sarkoma di mana-mana umur.

Di manakah sindrom Lee - Fraumeni berasal

Dasar sindrom Lee - Fraumeni adalah warisan gen p53 patologi, yang menyebabkan transformasi tumor dalam 80% kes. Ia mewakili titik kawalan untuk pembahagian sel, dan dipanggil gen penindas tumor.

Semasa operasi normal gen ini, protein khas dihasilkan, yang menyebabkan sel bermutasi mati untuk mati sebelum pembahagian. Oleh itu, mereka tidak mempunyai masa untuk memberi pewaris.

Gen p53 mungkin bermutasi di bawah pengaruh pelbagai faktor, dan mutasi ini boleh ditularkan kepada anak-anak. Kemudian bentuk keturunan penyakit itu menonjol. Sekiranya gen dipungut secara spontan, satu sindrom Lee-Fraumeni tidak wujud.

Untuk memeriksa disfungsi gen ini, diagnosis spesifik gen p53 dalam pesakit dan ahli keluarganya dijalankan. Jika mutasi dikenalpasti, semuanya akan dipantau dan diuji secara teratur untuk tujuan diagnosis awal tumor malignan untuk mengesan kehadiran kanser pada masa yang tepat.

Jenis diagnosis ini adalah penting dalam rawatan kanser yang sedia ada. Sebagai contoh, dalam kanser payudara pada pesakit dengan sindrom ini, penyinaran payudara tidak dilakukan kerana berisiko tinggi provokasi tumor lain. Wanita sedemikian ditunjukkan penyingkiran lengkapnya.

Nasib baik, sindrom Lee - Fraumeni jarang berlaku. Hari ini, kaedah untuk diagnosis awalnya sedang giat dibangun.

Biologi dan Perubatan

Sindrom Li-Fraksi (LFS)

Penyakit jarang berlaku Sindrom Li-Fraument (Li-Fraument), diwarisi sebagai sifat dominan autosomal dan dicirikan oleh insiden tinggi pelbagai jenis tumor. Sindrom ini disertai oleh kematian awal. Satu kajian terhadap keluarga yang terdedah kepada sindrom Lee Fraument mendedahkan mutasi yang dipetakan dalam gen p53 dalam kodon 245-258 (Levine A.J., Momand J.M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

Sindrom Li-Fraumeni yang disebabkan oleh mutasi generatif daripada penindas tumor TP53, ditunjukkan oleh kejadian meningkatnya sarcoma tisu lembut dan tumor malignan yang lain, termasuk kanser payudara, sarcoma osteogenic, tumor otak, leukemia, dan kanser adrenal.

Sindrom Li-Fraumeni dan Kanser

Sindrom Li-Fraumeni adalah penyakit genetik yang disebabkan oleh mutasi keturunan dalam gen kerentanan kanser. Orang yang mempunyai sindrom mempunyai risiko yang lebih tinggi terhadap beberapa jenis kanser, biasanya pada usia yang lebih muda daripada biasanya diperhatikan dalam populasi umum.

Penerangan

Sindrom Lee-Fraumeni mula-mula digambarkan oleh Dr Frederick Lee dan Dr. Joseph Fraumeni pada tahun 1969. Ia disebabkan oleh mutasi dalam gen TP53 yang terletak pada kromosom 17. Jenis-jenis mutasi yang menyebabkan sindrom itu dikenali sebagai mutasi keturunan dan, oleh itu, boleh diwarisi atau diluluskan dari ibu bapa kepada anak.

Risiko kanser

Gen TP53 adalah gen penindas tumor. Apabila seseorang mewarisi mutasi gen jenis ini daripada salah seorang ibu bapanya, terdapat risiko mengembangkan jenis kanser tertentu. Jenis kanser yang paling biasa dikaitkan dengan sindrom adalah sarcomas atau tumor yang berlaku dalam tisu penghubung, seperti tulang atau tulang rawan. Lelaki dan wanita juga mungkin berisiko untuk leukemia, melanoma, kolon, pankreas, dan kanser otak. Mereka juga boleh membina tumor corticoid adrenal yang berkembang di permukaan luar kelenjar adrenal. Jenis-jenis kanser ini sering dijumpai pada usia lebih awal daripada biasanya diperhatikan dalam populasi umum, biasanya sehingga 45 tahun. Sesetengah orang boleh membina kanser tertentu, seperti tumor otak, sarcomas, atau tumor adrenal pada zaman kanak-kanak. Di samping itu, orang yang mempunyai mutasi dalam gen TP53 mempunyai risiko kanser utama yang lebih tinggi. Sebagai contoh, seseorang yang mempunyai sindrom yang mengembangkan sarkoma pada usia muda dan bertahan mempunyai risiko yang lebih tinggi daripada jenis kanser kedua atau mungkin ketiga.

Kaunseling dan Ujian Genetik

Ujian genetik untuk mutasi dalam gen TP53 biasanya dilakukan pada sampel darah daripada saudara dalam keluarga yang mempunyai salah satu jenis kanser yang berkaitan dengan sindrom pada usia muda. Salah satu cara yang paling berkesan untuk memeriksa mutasi dalam gen TP53 adalah penjujukan - proses di mana komponen kimia DNA pesakit dibandingkan dengan menggunakan ujian DNA dengan makromolekul ujian, yang, sebagaimana diketahui sebelumnya, adalah normal. Sekiranya keseluruhan kod DNA gen TP53 disusun, dianggap bahawa majoriti (98%) (mutasi) yang bertanggungjawab untuk sindrom Lee-Fraumeni dapat dikenalpasti. Walau bagaimanapun, kerana proses penjujukan adalah kompleks dan sering memakan masa, ia tidak selalu dilakukan untuk setiap pesakit. Selalunya, hanya spesifik gen gen TP53 dianalisis, di mana sindrom itu kemungkinan besar dikaitkan dengan sindrom. Tempoh penerimaan keputusan bergantung kepada tahap ujian dan makmal yang digunakan. Oleh kerana sesetengah kanser yang berkaitan dengan sindrom mungkin berlaku pada usia yang sangat muda, adalah logik untuk bertanya sama ada ujian genetik perlu dijalankan untuk kanak-kanak dengan peningkatan risiko. Sebagai peraturan, ujian genetik tidak ditawarkan kepada sesiapa di bawah umur 18 tahun.

Adalah penting untuk memahami pelbagai kategori keputusan yang berkaitan dengan pengujian genetik untuk mutasi dalam gen TP53. Hasil positif menunjukkan kehadiran mutasi genetik, yang diketahui dikaitkan dengan peningkatan risiko mengembangkan jenis kanser yang berkaitan dengan sindrom. Sebaik sahaja mutasi sedemikian telah dikesan dalam seseorang, adalah mungkin untuk memeriksa saudara-mara orang ini, seperti kanak-kanak, untuk kehadiran atau ketiadaan mutasi tertentu ini. Individu yang mempunyai mutasi dalam gen TP53 mempunyai peluang 50% untuk lulus mutasi ini kepada anak-anak mereka. Walaupun pesakit mempunyai mutasi dalam gen TP53, ini tidak bermakna bahawa dia pasti akan menerima salah satu jenis kanser yang berkaitan dengan sindrom. Walau bagaimanapun, risiko bagi mereka yang mempunyai mutasi adalah lebih tinggi daripada penduduk umum. Kemungkinan seseorang akan mengembangkan kanser jika mereka mempunyai mutasi kerentanan kanser, seperti TP53, dipanggil penetrasi.

Neoplasma yang tidak pasti atau tidak diketahui, tidak diketahui

Tajuk ICD-10: D48.9

Kandungannya

Definisi dan Maklumat Am [sunting]

Ia adalah sindrom jarang berlaku untuk perkembangan tumor malignan pada lokalisasi yang berlainan. Ia dicirikan oleh pelbagai kanser primer awal, seperti kanser tisu dan tisu lembut, sarkoma tulang, tumor otak, dan karsinoma adrenal.

Autosomal warisan dominan. Angka jangkaan TP53 yang mencetuskan mutasi patologi pada janin dianggarkan antara 1 / 10,000-1 / 25,000 di UK dan 1 / 20,000 di Amerika Syarikat.

Etiologi dan patogenesis [sunting]

Sindrom Li-Fraumeni disebabkan oleh mutasi dalam penindas tumor TP53 (17p13.1) pada kira-kira 80% keluarga dengan gambaran klasik sindrom. Gen ini menghidupkan p53 protein antigen-sel antigen, yang terlibat dalam banyak proses selular, seperti pembaikan DNA, penangkapan pertumbuhan dan apoptosis. Setakat ini, tiada gen lain yang telah dikesan yang menyebabkan patologi ini. Walau bagaimanapun, terdapat minat yang besar dalam mencari pengubah genetik klinik sindrom. Individu yang mempunyai mutasi TP53, sama ada telomer pendek atau polimorfisme nukleotida spesifik gen MDM2, kelihatan berisiko untuk merancang kanser pada usia yang lebih muda.

Manifestasi klinikal [sunting]

Risiko seumur hidup untuk membina kanser dengan patologi ini adalah sekitar 70% pada lelaki dan hampir 100% pada wanita pada usia 70 tahun. Risiko kanser pada kanak-kanak adalah 12-20%. Varian utama tumor malignan termasuk kanser payudara awal, adrenocarcinoma kortikal, tisu lembut dan sarcoma tulang (termasuk rhabdomyosarcoma dan osteosarcoma), dan tumor otak (karsinoma klexoid choroid, astrocytoma, medulloblastoma, dan glioblastoma). Lain-lain kanser biasa termasuk leukemia dan tumor saluran pencernaan (perut, kolon), serta kanser ovari dan paru-paru (kanser bronchoalveolar). Risiko perkembangan seterusnya tumor menengah pada pesakit dengan patologi ini adalah 50% lebih tinggi daripada populasi.

Neoplasma yang tidak pasti atau tidak diketahui, tidak diketahui: Diagnosis [sunting]

Kriteria klinikal untuk sindrom Li-Fraumeni klasik: (1) sarcoma dalam pesakit di bawah umur 45 tahun, (2) saudara terdekat dengan mana-mana kanser dengan sejarah di bawah umur 45 tahun, dan (3) kehadiran saudara darjah 1 dan 2 hubungan dengan mana-mana kanser dalam sejarah di bawah umur 45 tahun atau sarcoma pada usia apa-apa.

Kriteria kritikal untuk ujian TP53 juga digunakan secara meluas: (1) individu dengan tumor kepunyaan spektrum tumor sindrom Li-Fraumeni di bawah umur 46 tahun dan sekurang-kurangnya satu saudara dari derajat perselingkuhan 1 atau ke 2 dengan tumor sindrom Li-sindrom Fraumeni di bawah umur 56 tahun atau dengan beberapa tumor; atau (2) pesakit dengan pelbagai tumor (kecuali beberapa tumor payudara), 2 daripadanya berkaitan dengan spektrum tumor sindrom Li-Fraumeni dan yang pertama terjadi sebelum usia 46 tahun; atau (3) pesakit dengan adrenocarcinoma kortikal atau karsinoma plexus vaskular, tanpa menghiraukan sejarah keluarga.

Mereka yang memenuhi kriteria Chompret untuk sindrom Li-Fraumeni harus diuji untuk mutasi TP53.

Diagnosis pranatal adalah mungkin dalam keluarga yang mempunyai sejarah mutasi penyakit yang diketahui.

Diagnosis perbezaan [sunting]

Diagnosis pembezaan merangkumi kanser payu dara dan kanser ovari, sindrom kekurangan kecacatan pembetulan perlembagaan.

Neoplasma yang tidak menentu atau tidak diketahui, tidak diketahui: Rawatan [sunting]

Pesakit dengan kanser payudara lebih cenderung mempunyai mastektomi dan bukannya lumpektomi. Terapi untuk kanser lain biasanya mengikuti protokol rawatan standard, kecuali untuk meminimalkan penggunaan terapi radiasi. Mastektomi pencegahan boleh ditawarkan kepada wanita dengan mutasi TP53 yang diketahui. Cadangan untuk pembawa mutasi TP53 termasuk melakukan pemeriksaan kesihatan tahunan, pemeriksaan payudara tahunan dari usia 20-25 tahun menggunakan MRI dan mamografi. Pemeriksaan kanser kolorektal juga dilakukan dari usia 25 tahun.

Prognosis bergantung kepada jenis dan keterukan neoplasma.

Pencegahan [sunting]

Adalah disyorkan untuk memaklumkan kepada pesakit dan ahli keluarga mereka mengenai risiko membangunkan kanser, pemeriksaan dan pengujian genetik. Kira-kira 7-20% mutasi TP53 dianggarkan sebagai mutasi de novo.

Lain [sunting]

Sindrom Lynch, yang sering dirujuk sebagai kanser kolorektal bukan keturunan, adalah penyakit keturunan yang meningkatkan risiko mengembangkan pelbagai jenis kanser, khususnya kolon dan kanser rektum, yang secara kolektif dikenali sebagai kanser kolorektal. Orang dengan sindrom Lynch juga mempunyai risiko peningkatan kanser perut, usus kecil, hati, saluran hempedu, saluran kencing atas, otak dan kulit. Di samping itu, wanita dengan sindrom Lynch mempunyai risiko tinggi untuk mengembangkan kanser ovari dan endometrium.

Kira-kira 3 hingga 5 peratus kes kanser kolorektal adalah disebabkan oleh Sindrom Lynch.

Sindrom Lynch adalah autosomal yang diwarisi.

Mutasi dalam gen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, atau EPCAM meningkatkan risiko mengembangkan sindrom Lynch. Gen-gen MLH1, MSH2, MSH6 dan PMS2 terlibat dalam penghapusan kesilapan replikasi DNA. Mutasi dalam gen EPCAM juga menyebabkan gangguan pembaikan DNA, walaupun gen itu sendiri tidak terlibat dalam proses ini. Gen EPCAM terletak di sebelah gen MSH2 pada kromosom 2, mutasi tertentu gen EPCAM menyebabkan gen MSH2 tidak diaktifkan, mengganggu proses pembaikan.