Penyakit tisu perut;

Urut

Penyakit keturunan tisu penghubung (displasia tisu penghubung - DST) - sekumpulan bentuk nosologi yang menggabungkan protein struktur dan gangguan sistem enzim yang berkaitan dengan sintesis dan metabolisme kolagen. Penyakit ini disifatkan oleh kekerapan berlakunya kejadian dalam amalan pediatrik, polimorfisme lesi, polimorfisme klinikal, kesukaran diagnosis dan rawatan. Istilah "displasia" bermaksud pelanggaran pembentukan organ dan tisu pada tempoh embrio dan postnatal.

Semua penyakit keturunan atau kongenital tisu penghubung boleh dibahagikan kepada displasia tisu penghubung yang berbeza, mempunyai jenis warisan tertentu dan gambar klinikal yang ditunjukkan (Marfan, Sindrom Ehlers-Danlos, osteogenesis yang tidak sempurna, jenis displasia chondro) dan pembedahan tisu penghubung yang tidak dapat dibezakan (NDST), termasuk banyak sindrom tanpa gejala yang jelas.

Walaupun kekerapan populasi kecacatan tisu penghubung monogenik relatif kecil, NDST sangat umum, mereka bukan sahaja boleh ditentukan secara genetik, tetapi juga berkembang disebabkan oleh pelbagai pengaruh alam sekitar. Sebagai tambahan kepada yang teruk, secara klinikal penting, ada bentuk jinak. Unsur-unsur sel tisu penghubung adalah fibroblas dan jenisnya (osteoblast, kondroit, odontoblast, keratoblast), makrofag (histiocytes) dan sel mast (labrocytes). Matriks ekstraselular diwakili oleh 3 jenis gentian: kolagen, reticular dan anjal. Tisu penghubung mempunyai lima fungsi: biomekanik (rangka sokongan), trofi (metabolik), halangan (pelindung), plastik (reparatif), dan morfogenetik (struktur-pendidikan).

Oleh kerana tisu penghubung membentuk kira-kira 50% berat badan dan terdapat dalam semua organ dan sistem, DST adalah lebih kerap biasa, kurang kerap berlaku tempatan, dengan kerosakan utama kepada mana-mana organ dan sistem. Dalam penyakit keturunan tisu penghubung yang disebabkan oleh kecacatan pada gen yang berlainan, gambar klinikal yang sama dicatatkan,

perubahan struktur akibat kehilangan glikosaminoglikans dan oxy-proline, sebagai akibatnya, tisu kehilangan kekuatan dan keanjalannya. Manifestasi fenotil dan organ bergantung pada tisu yang mana lebih teruk - padat atau berkilau. Ciri-ciri genetik yang ditentukan (mungkin dikawal oleh satu gen) dipanggil fenes. Semua tanda klinikal DST boleh dibahagikan kepada 3 kumpulan mengikut susunan organ utama dalam embriogenesis: meso-, ecto dan anomali endoderm. Anomali mesodermal (kerosakan pada tisu penghubung yang terbentuk padat) ditunjukkan oleh perubahan dalam kerangka dan termasuk badan asthenic, dolichostenosis, arachnodactyly, kecacatan dada, tulang belakang dan tengkorak, kaki rata, langit-langit gothic, hipermobilitas sendi. Variasi kulit (penipisan, hyperelasticity), otot dan hipoplasia lemak, patologi organ penglihatan, saraf dan kardiovaskular (kecacatan jantung, prolapses, peningkatan dalam diameter kapal besar) dan sistem pernafasan, buah pinggang adalah ciri varian dengan luka utama tisu longgar. Kelainan tisu yang menyambungkan mengiringi banyak penyakit kromosom dan monogenik (Down syndrome, sindrom Aarskog-Scott, mucopolysaccharidoses, dan lain-lain).

DST adalah anomali struktur tisu, yang ditunjukkan dalam pengurangan kandungan jenis tertentu kolagen atau pelanggaran nisbah mereka, yang mengakibatkan pengurangan kekuatan tisu penghubung dari banyak organ dan sistem. Pemanjangan (penyisipan), pemendekan (penghapusan) rantaian kolagen dan pelbagai mutasi mata menyebabkan terjejas silang dalam molekul kolagen, penurunan kestabilan terma, pembentukan yang lebih perlahan, perubahan dalam modifikasi selepas translasi dan peningkatan dalam degradasi intraselular.

Penyakit keturunan tisu penghubung (displasia tisu penyambung)

Tisu penghubung dalam badan melakukan sejumlah besar fungsi - menyokong, membentuk, menukar, mengawal tindak balas imun, dan merupakan sebahagian daripada hampir semua organ dan sistem. Oleh itu, gangguan keturunan struktur dan fungsi tisu penghubung jarang ditemui sebagai gangguan terpencil. Dalam kebanyakan kes, punca gangguan tersebut adalah mutasi gen yang mengodkan protein struktur tisu penghubung (collagens, elastin, tenascin, fibrillin) atau pengawal selia mereka. Kekurangan struktur atau fungsi protein ini boleh menyebabkan sintesis, struktur, sifat anjal, kadar kemas kini dan lain-lain sifat tisu penghubung terganggu.

Bagaimana DST?

Gejala yang biasa berlaku pada penyakit keturunan tisu penghubung

Keterukan simptom di DST sangat berubah-ubah, dari peningkatan keanjalan kulit dan hipermobilitas sendi yang kurang jelas, kepada gangguan serius yang boleh menimbulkan ancaman serius kepada kehidupan. Pesakit-pesakit dengan penyakit-penyakit ini diperhatikan untuk masa yang lama di doktor pelbagai kepakaran, tetapi jauh dari penyakit-penyakit dari kumpulan DST adalah didiagnosis tepat pada masanya. Pelbagai dan tempoh gangguan yang ketara dapat mengurangkan kualiti hidup pesakit. Menubuhkan diagnosis yang betul untuk pesakit dengan DST membolehkan anda untuk membangunkan program komprehensif rawatan, pemulihan dan pencegahan komplikasi tertentu.

Mengapa anda memerlukan konsultasi seorang ahli genetik?

Adalah penting untuk diingat bahawa kaunseling genetik perubatan adalah disyorkan untuk keluarga di mana terdapat atau kes-kes DST.

Gabungan ciri-ciri penampilan dan beberapa gangguan kronik boleh menjadi manifestasi dari satu proses patologi tunggal. Seorang ahli genetik dapat mengesan kehadiran penyakit keturunan, menentukan jenis warisan, menilai risiko keturunan.
Bagi pesakit yang mempunyai penyakit dari kumpulan displasia tisu penghubung, program individu pemerhatian dinamik, pemulihan dan pencegahan komplikasi yang mungkin boleh dibangunkan dengan mengambil kira ciri klinikal dan sejarah keluarga.

Penyakit yang paling kerap daripada kumpulan penyakit keturunan tisu penghubung:

Sindrom Marfan
Fenotip MASS
Sindrom Ehlers-Danlos
Sindrom Stickler
Sindrom Lewis-Dietz (Loeys-Dietz)
Sindrom kumbang (contracture kongenital arachnodactyly)
Aneurisma keluarga aorta atau arteri besar
Kelenjar patologi familial arteri
Osteogenesis tidak sempurna
Sindrom alport
Chondrodystrophy
Pseudoxantom elastik (Pseudoxanthoma elasticum)
Sindrom hipermobiliti bersama benigna

Penyakit tisu penyambung keturunan

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Penyakit tisu perut keturunan adalah antara sindrom genetik yang paling biasa. Ini termasuk paling kerap osteogenesis imperfecta, Ehlers-Danlos dan Marfan sindrom.

Klasifikasi sindrom ini biasanya berdasarkan pada hasil McKusick, yang menganalisis tanda-tanda, gejala-gejala dan perubahan morfologi dalam sejumlah besar pesakit. Walau bagaimanapun, pengkelasan adalah rumit oleh heterogenitas sindrom-sindrom ini. Pada pesakit, ahli keluarga, tidak ada, sebagai contoh, satu atau lebih tanda-tanda kardinal. Dalam keluarga lain, pesakit dengan dua atau tiga sindrom berbeza dikenalpasti. Heterogeniti juga boleh didapati di kalangan ahli keluarga yang sama. Sebagai contoh, dalam sesetengah pesakit dalam keluarga, kehadiran sendi, ciri-ciri sindrom Ehlers-Danlos, ditentukan pada orang lain, kerapuhan tulang yang tipikal dari osteogenesis yang tidak sempurna, dan pada ketiga dengan kecacatan gen yang sama, gejala tidak hadir sepenuhnya. Kerana kesukaran ini, klasifikasi berdasarkan data klinikal akhirnya akan digantikan oleh klasifikasi berdasarkan hasil analisis cacat molekul dalam gen individu.

Organisasi dan komposisi kimia tisu penghubung. Tisu penghubung (atau tisu) mempunyai takrif yang agak kabur: komponen ekstraselular yang berfungsi sebagai sokongan dan mengikat sel-sel, organ dan tisu. Tisu tersambung terutamanya termasuk tulang, kulit, tendon, ligamen dan tulang rawan. Mereka termasuk saluran darah dan sinovial spasi dan cecair. Malah, tisu penghubung adalah sebahagian daripada semua organ dan tisu dalam bentuk membran dan sekatan.

Tisu penghubung mengandungi sejumlah besar cecair dalam bentuk filtrat darah, yang mengandungi hampir separuh daripada albumin badan. Kebanyakan tisu penghubung dipenuhi atau dikelilingi oleh gentian atau gentian kolagen yang mengandungi proteoglikan.

Perbezaan tisu penghubung adalah sedikit sebanyak disebabkan oleh sedikit variasi saiz dan orientasi fibrils kolagen. Dalam tendon mereka dikumpulkan dalam tufts selari tebal, di kulit kurang pesanan. Di tulang, gentian teratur di sekeliling terusan Haversian, ketegaran senibina ini diberikan oleh hydroxyapatite. Kolagen utama tendon, kulit dan tulang (kolagen tipe I) terdiri daripada dua rantai polipeptida, produk gen struktur yang berlainan. Perbezaan antara tisu tersenarai adalah berkaitan dengan ekspresi gen gen yang berbeza dari jenis ko kolagen, iaitu jumlah kolagen yang disintesis, ketebalan dan panjang fibril yang terbentuk dan lokasi mereka.

Sesetengah perbezaan antara tisu penghubung adalah disebabkan adanya produk tisu atau organ gen tertentu. Tulang mengandung protein yang memainkan peranan penting dalam mineralisasi kolagen, aorta - elastin dan protein microfibrillar yang berkaitan, beberapa jenis kolagen dan komponen lain. Membran bawah tanah, yang terletak di bawah semua sel epitelium dan endothelial, mengandungi kolagen jenis IV dan makromolekul khusus tisu yang lain, sementara kulit dan beberapa tisu penghubung yang lain mengandungi sejumlah kecil jenis khusus kolagen.

Struktur Proteoglycan tidak difahami dengan baik. Kira-kira lima nukleus protein telah ditubuhkan, dan satu jenis mukopolisakarida atau beberapa dilampirkan kepada masing-masing. Mucopolysaccharides utama kulit dan tendon termasuk dermatan sulfat dan chondroitin-4-sulfat, aorta - chondroitin-4-sulfat dan dermatan sulfat, tulang rawan - chondroitin-4-sulfat, chondroitin-6-sulfat dan keratan sulfat. Membran bawah tanah mengandungi heparan sulfat.

Biosintesis tisu penghubung. Sintesis tisu penghubung adalah penghimpunan diri subunit molekul dengan dimensi, bentuk, dan sifat yang tepat. Molekul kolagen adalah rod nipis panjang yang terdiri daripada tiga rantai α-polipeptida yang dipintal ke dalam struktur seperti tali yang tegar. Setiap rantaian terdiri daripada jujukan asid amino berulang yang mudah di mana setiap residu ketiga diwakili oleh glisin (Gly). Oleh kerana setiap rantaian mengandungi kira-kira 1000 residu asid amino, urutan asid aminonya boleh ditetapkan sebagai zzz (-Gly-X-Y-), di mana X dan Y adalah sebarang asid amino kecuali glisin. Hakikat bahawa setiap residu ketiga adalah glisin (asid amino terkecil) adalah sangat penting, kerana ia mesti memasuki ruang yang terbatas secara sterik di mana ketiga helai helix triple bertumpu. Dua a-rantai dalam jenis I kolagen adalah sama dan dipanggil 1 (1). Yang ketiga mempunyai urutan asid amino yang sedikit berbeza dan dipanggil 2 (1). Beberapa jenis kolagen terdiri daripada tiga rantaian yang sama. Bahagian-bahagian rantai a-di mana di tempat X ada proline atau di tempat Y-hydroxyproline, mengeras seluruh molekul kolagen dan tahan dalam bentuk helix tiga kali ganda. Asid amino hidrofobik dan yang dikenakan di kedudukan X dan Y mempunyai bentuk kluster pada permukaan molekul dan menentukan cara satu molekul kolagen secara spontan mengikat kepada orang lain, membentuk bentuk silinder ciri-ciri setiap fibril kolagen.

Jika struktur dan fungsi molekul kolagen agak mudah, maka sintesisnya sangat kompleks. Protein disintesis dalam bentuk prekursor, dipanggil procollagen, jisim yang kira-kira 1.5 kali jisim molekul kolagen. Perbezaan ini disebabkan oleh adanya tambahan urutan asid amino dalam procollagen kedua-duanya di N - dan di C-terminus. Untuk pembentukan filagenen kolagen, tindakan N-proteinase tertentu, yang mengekalkan proporsida N-terminal, dan spesifik C-proteinase, yang mengekalkan proporsi C-terminal, adalah perlu. Kerana pro-a-kolagen kolagen pada ribosom dipasang, rantai ini menembusi ke dalam tangki retikulum endoplasma kasar. "Peptida isyarat hidrofobik" di N-termini dibatalkan, dan beberapa tindak balas selepas translasi tambahan bermula. Residu proline dalam kedudukan Y di bawah tindakan hidroksilase tertentu, yang memerlukan asid askorbik, ditukar kepada hydroxyproline. Satu lagi hidroksilase di hadapan asid askorbik juga hidroksilat residu lisin pada kedudukan Y. Keperluan untuk asid askorbik untuk tindakan kedua-dua hidroksilases mungkin menjelaskan mengapa luka tidak sembuh dengan skurvi. Banyak residu hidroksiliksin menjalani pengubahsuaian selanjutnya, glikosilasi galaktosa atau galaktosa dan glukosa. Satu oligosakarida yang kaya dengan mannose bergabung dengan proporsida C-terminal bagi setiap rantai. Proporsi C-terminal pendekatan antara satu sama lain, dan bentuk bon disulfide di antara mereka. Apabila setiap rantaian pro-α mengandungi kira-kira 100 sisa hidroprolin, protein secara spontan lipatan, memperoleh tiga helix penyesuaian. Dikerat, protein diubah menjadi kolagen oleh tindakan N - dan C-proteinase.

Fibril yang dibentuk oleh pemasangan diri molekul kolagen mempunyai kekuatan tegangan yang tinggi, dan kekuatan ini semakin meningkat disebabkan oleh tindakbalas silang dengan pembentukan ikatan kovalen di antara rantai-molekul jiran. Peringkat pertama penyambungan silang adalah pengoksidaan kumpulan amino oleh enzim lysine oxidase dalam residu lisin dan hidroksilisin dengan pembentukan aldehida; yang kemudian membentuk ikatan kovalen yang kuat antara satu sama lain.

Fibrils dan serat kolagen dalam semua tisu, kecuali tisu tulang, stabil untuk hampir sepanjang hayat dan mengurai hanya apabila berpuasa atau habis tisu. Walau bagaimanapun, sel-sel fibroblast, sinovial dan lain-lain mampu menghasilkan kolagenase yang memecahkan molekul kolagen pada satu titik kira-kira 3/4 panjang molekul dari N-terminus, dan seterusnya mencetuskan pemusnahan lagi fibril dan serat kolagen oleh proteinase lain. Di dalam tulang, bagaimanapun, pemusnahan dan resynthesis fibrils kolagen terus berlaku, yang merupakan keadaan yang perlu untuk pembentukan semula tulang. Oleh itu, perhimpunan dan pemeliharaan fibrils kolagen dalam tisu memerlukan ungkapan terselaraskan beberapa gen yang produknya diperlukan untuk pembentukan pasca translasi fibril ini atau terlibat dalam metabolisme kolagen.

Perhimpunan jenis fibrils kolagen I adalah serupa dengan pemasangan gentian kolagen jenis II pada tulang rawan dan jenis III kolagen dalam aorta dan kulit. Dalam pembentukan collagens bukan fibril, seperti jenis IV dalam membran bawah tanah, tidak ada pembahagian domain globular di hujung molekul. Berterusan, domain ini terlibat dalam pemasangan monomer sendiri ke dalam rangkaian yang padat. Gentian Elastin dibungkus dengan cara yang sama. Walau bagaimanapun, monomer elastin adalah rantaian polipeptida tunggal tanpa struktur tiga dimensi yang jelas, serat elastik amorf yang membentuk diri.

Sintesis proteogliken adalah serupa dengan sintesis kolagen di mana ia bermula dengan pemasangan rantai polipeptida, yang dikenali sebagai teras protein. Dalam tangki retikulum endoplasma kasar, teras protein diubahsuai dengan melampirkan residu gula dan sulfat, yang membentuk rantai sampingan mukopolisakarida besar. Selepas rembesan ke ruang ekstraselular, teras protein dengan rantaian sisi mucopolysaccharide mengikat protein mengikat, dan kemudian ke asid hyaluronik rantaian panjang, membentuk proteoglycan matang dengan berat molekul relatif beberapa juta.

Pembinaan tulang mengikuti prinsip yang sama seperti pemasangan tisu penghubung yang lain. Peringkat pertama terdiri daripada pemendapan tisu osteoid, yang terdiri daripada jenis I kolagen. Selanjutnya, "mineralisasi tisu osteoid masih belum difahami sepenuhnya; Protein spesifik, seperti osteonectin, ikatan ke kawasan spesifik fibrils kolagen dan kemudian kalsium chelate, permulaan mineralisasi.

Makna bagi penyakit keturunan. Pengetahuan tentang kimia dan biokimia tisu penghubung tidak cukup lengkap, tetapi bagaimanapun, membolehkan kita memahami beberapa ciri klinikal penyakit keturunan tisu-tisu ini. Sebagai contoh, adalah jelas mengapa banyak penyakit ini mempunyai manifestasi sistemik. Oleh kerana semua jenis I collagen disintesis pada dua gen struktur yang sama, sebarang mutasi gen ini mesti dinyatakan dalam semua tisu yang mengandungi jenis I collagen. Tisu atau spesifik organ penyakit boleh dijelaskan dalam dua cara. Salah satu mekanisme mungkin adalah penyakit ini disebabkan oleh mutasi gen yang dinyatakan hanya dalam satu atau dua tisu penghubung. Sebagai contoh, pada pesakit dengan jenis sindrom Ehlers-Danlos, terdapat mutasi gen jenis procollagen, dan manifestasinya terhad kepada perubahan pada kulit, aorta, dan usus, iaitu tisu yang kaya dengan kolagen jenis III. Penyebab kedua spesifikasi tisu penyakit lebih halus. Bahagian yang berlainan daripada molekul kolagen melakukan fungsi biologi yang berlainan. Oleh itu, jika kita bercakap mengenai jenis I collagen, maka pembelahan propeptida N-terminal diperlukan untuk pemasangan fibril dan serat kolagen yang besar dalam berkas dan tendon. Dalam kes pembelahan tidak lengkap N-propeptida, protein membentuk gentian nipis. Oleh itu, pesakit-pesakit yang mempunyai mutasi gen jenis procollagen I yang mengganggu penghapusan N-propeptida yang cekap itu harus menderita terutamanya dari kehelan sendi besar femoral dan lain-lain. Mereka jarang mengalami patah tulang, kerana pembentukan fibril tebal jenis I collagen nampaknya kurang penting untuk fungsi tulang normal daripada fungsi normal ligamen artikular. Sebaliknya, pada pesakit dengan mutasi yang mempengaruhi struktur bahagian lain dari molekul jenis procollagen I, patologi tulang mungkin berlaku.

Data moden mengenai kimia matriks membolehkan kita memahami sebab-sebab heterogenitas gejala pada pesakit dengan kecacatan gen yang sama. Ungkapan gen kolagen atau proteoglycan bergantung kepada ungkapan enzim yang terkoordinasi yang terlibat dalam pengubahsuaian pasca translasi sebatian ini, serta ekspresi gen dari komponen lain matriks yang sama. Dalam hal ini, kesan muktamad mutasi ini terhadap ciri-ciri fungsi struktur kompleks seperti tulang atau saluran darah yang besar bergantung kepada perbezaan dalam "latar belakang genetik" individu yang berbeza, iaitu, perbezaan dalam ekspresi keluarga besar gen yang lain yang produknya mempengaruhi sama struktur. Manifestasi klinis penyakit ini bergantung pada faktor lain yang mempengaruhi tisu penghubung, seperti penuaan fisik, kecelakaan, pemakanan, dan keabnormalan hormon. Akibatnya, terdapat asas luas bagi kebolehubahan manifestasi klinikal pada pesakit yang mempunyai kecacatan yang sama.

Pengesanan kecacatan molekul. Untuk mengenal pasti kecacatan molekul dalam pesakit dengan penyakit tisu penghubung keturunan, usaha yang sangat diperlukan. Salah satu sebab untuk ini adalah bahawa dalam dua pesakit yang tidak berkaitan, walaupun dengan gejala klinikal yang sama, kecacatan molekul adalah berbeza. Alasan kedua dikurangkan kepada hakikat bahawa protein dan proteoglikan dari tisu penghubung adalah molekul besar yang sukar diterjemahkan ke dalam larutan dan mendapatkan dalam bentuk tulen. Di samping itu, pada pesakit dengan kecacatan, sintesis menentukan sintesis protein yang tidak normal dan cepat mereput. Oleh itu, apabila menganalisis tisu, sukar untuk menentukan produk gen tertentu yang tidak normal. Alasan ketiga ialah saiz besar gen komponen matriks. Dalam kes jenis I procollagen, gen pro-al (1) -chain terdiri daripada 18,000 pasangan asas, dan gen pro-a2 (1) -chain daripada 38,000 pasang. Setiap gen ini mempunyai kira-kira 50 ekor, yang sebahagian besarnya sama dalam struktur. Dengan bantuan teknologi DNA rekombinan sedia ada, penentuan lokasi mutasi satu atau beberapa pangkalan adalah tugas yang sangat sukar. Walau bagaimanapun, kaedah baru mungkin dapat mengatasi kebanyakan masalah ini.

Penyakit keturunan tisu penghubung

Penyakit keturunan tisu penghubung (displasia tisu penghubung, DST) adalah sekumpulan bentuk nosologi yang menggabungkan penglibatan dalam patogenesis sistem enzim dan protein struktur tisu penghubung, terutamanya yang berkaitan dengan sintesis dan metabolisme kolagen.

Semua penyakit keturunan atau kongenital dari tisu penghubung boleh dibahagikan kepada displasia tisu penghubung yang berbeza, yang mempunyai jenis warisan tertentu dan menunjukkan gejala klinikal yang jelas (Marfan, Sindrom Ehlers-Danlos, Alport (lihat bab ke-15), osteogenesis yang tidak sempurna, jenis kromosom-displasia) dan tidak dibezakan displasia tisu penghubung (NDCT), yang merangkumi banyak pilihan tanpa gejala yang jelas. Istilah "displasia" bermaksud pelanggaran pembentukan organ dan tisu pada tempoh embrio dan postnatal. Oleh kerana tisu penghubung adalah kira-kira 50% berat badan, DST sering lebih kerap berlaku, kurang kerap berlaku di dalam negeri, dengan kerosakan yang besar terhadap sebarang organ dan sistem.

Dalam penyakit keturunan tisu penghubung yang disebabkan oleh kecacatan gen yang berlainan, gejala klinikal yang sama berlaku, perubahan struktur muncul akibat kehilangan glikosaminoglikas dan hidroksiprofil, sebagai akibatnya, kandungan asid hyaluronik dalam tisu penghubung berkurangan, ia kehilangan kekuatan dan keanjalannya. Manifestasi phenotypic dan organ bergantung pada tisu yang mana lebih teruk - padat atau longgar.

Luka dari tisu penghubung yang padat, terbentuk dengan ciri-ciri struktur rangka dan termasuk badan asthenik, dysheostomy, arachnodactyly, ubah bentuk dada dan tulang belakang, dan kaki rata. Variasi dengan kerosakan utama kepada tisu longgar dicirikan oleh perubahan dalam kulit (penipisan, hiperelastik), pengurangan jisim otot, patologi organ penglihatan, saraf, kardiovaskular dan sistem pernafasan, buah pinggang, pembaikan tisu yang cacat.

Rawatan etologi, sebagai peraturan, tidak dibangunkan. Prinsip terapi adalah serupa dan bertujuan untuk meningkatkan proses metabolik dalam tisu penghubung.

Penyakit tisu penyambung keturunan. Penyakit Marfan. Mucopolysaccharidoses. Genotype.

Displasia tisu penghubung keturunan adalah kumpulan heterogen penyakit monogenik yang disebabkan oleh adanya mutasi dalam gen protein matriks ekstraselular atau enzim biosintesis mereka, serta dalam gen yang terlibat dalam pengawalan morfogenesis tisu penghubung. Banyak penyakit ini diwarisi dengan cara yang autosomal. Kebanyakannya dicirikan oleh pleiotropisme yang jelas, iaitu penglibatan beberapa sistem, tisu atau organ dalam proses patologi.

Penyakit Marfan. Ini adalah penyakit keturunan yang dicirikan oleh kerosakan pada tisu penghubung. Dalam penyakit ini, kelainan perkembangan menjejaskan sistem muskuloskeletal, organ penglihatan, sistem paru-paru dan kardiovaskular. Risiko komplikasi penyakit ini bergantung pada betapa teruknya anomali. Bahaya utama adalah pecah tiba-tiba aorta, yang dengan cepat dapat menyebabkan kematian. Pecah aorta lebih cenderung semasa senaman aktif.

Penyebab perkembangan sindrom Marfan adalah perubahan dalam gen yang bertanggungjawab untuk tisu penghubung. Gen yang cacat dalam pesakit yang berlainan menunjukkan dirinya dalam pelbagai cara dan berbeza. Mutasi gen boleh berlaku atas sebab-sebab berikut:

mewarisi penyakit dari ibu bapa;

mutasi boleh berlaku semasa persenyawaan telur;

ubah bentuk gen spontan adalah mungkin (kira-kira 25% kes);

peningkatan usia bapa (lebih 35 tahun) meningkatkan kebarangkalian mempunyai anak dengan sindrom Marfan.

Manifestasi klinikal Sindrom Marfan bervariasi. Gejala boleh ringan atau bahkan melumpuhkan. Gejala biasanya muncul dengan usia seseorang. Tanda Sindrom Marfan adalah seperti berikut.

1. Kerangka. Gejala yang paling menonjol untuk diagnosis Sindrom Marfan adalah gangguan dalam perkembangan sistem muskuloskeletal. Seseorang adalah tinggi (bentuk badan tulang, kaki dan lengan panjang, jari-jari, panjangnya tidak seimbang) dan nipis. Seseorang biasanya mempunyai wajah sempit panjang. Perubahan di sternum - brisket boleh menonjol atau membentuk bentuk zigzag. Mungkin juga terdapat scoliosis dan kaki rata.

2. Mata. Dalam kebanyakan kes, kanta mata dipindahkan. Offset ini boleh menjadi minima dan ketara. Sebagai komplikasi - detasmen retina yang mungkin. Bilangan pesakit yang sangat besar adalah myopic.

3. Sistem kardiovaskular. Sekiranya terdapat kecacatan pada tisu penghubung, dinding aorta lemah dan boleh meregangkan, yang boleh menyebabkan aneurisma (penonjolan di dinding saluran darah). Kadangkala pembedahan aorta berlaku, dan kemudian kebocoran darah di antara lapisan dinding. Juga dalam sindrom Marfan, mungkin terdapat kecacatan pada injap jantung. Aortic (terletak di pintu keluar jantung ke aorta) dan injap (antara atrium kiri dan ventrikel kiri) injap boleh bocor darah, adalah mungkin untuk membelokkan injap kembali.

4. Sistem saraf pusat. Dalam sindrom Marfan, dura mater dilemahkan dan ditarik keluar. Dura mater itu sendiri adalah membran yang mengelilingi otak dan korda tulang belakang, ia diwakili oleh tisu penghubung. Proses melemahkan dura mater ini disebut dural ectasia. Gangguan seperti dalam sistem saraf boleh menyebabkan bukan sahaja ketidakselesaan, tetapi juga untuk sakit perut atau sakit di kaki.

5. Kulit. Pada asasnya, pesakit meregangkan kulit tanpa meningkatkan berat badan. Tanda ini boleh muncul di mana-mana umur. Terdapat risiko hernia inguinal atau perut.

6. Sistem paru-paru. Pada pesakit dengan sindrom Marfan, pneumothorax spontan adalah mungkin - apabila sista yang terisi cecair pecah di dalam paru-paru.

Rawatan, terutamanya simptomatik, bertujuan untuk melegakan manifestasi penyakit ini. Tidak mustahil untuk menyembuhkan penyakit ini, jadi pesakit dilepaskan dari gejala-gejalanya. Dengan kecacatan tulang belakang, kaki dan dada, satu siri operasi langkah demi langkah yang kompleks dilakukan.

Prognosis penyakit dikaitkan dengan keparahan gangguan kardiovaskular. Ia mesti ditambah bahawa pembentukan kekurangan aorta mungkin berlaku pada pesakit yang lebih tua daripada 50-80 tahun. Kadang kala endokarditis bakteria subakut dibentuk.

Mucopolysaccharidoses adalah penyakit keturunan tisu penghubung, berdasarkan perubahan metabolisme asid mucopolysaccharides (glycosaminoglycans asid). Secara klinikal dicirikan oleh luka gabungan sistem muskuloskeletal, organ dalaman, mata dan sistem saraf. ALLOCATE 8 JENIS. Tanda Mucopolysaccharidosis I-H. Tanda-tanda penyakit ini sudah muncul dalam tahun pertama kehidupan, dan dengan 1-2 tahun semua manifestasi klinikal cukup jelas. Terdapat scaphocephaly, ciri-ciri kasar, bernafas mulut berisik, kerana adenoids dan kecacatan wajah dan hidung. Secara beransur-ansur dengan kemajuan memburuknya, kecacatan terbentuk dan kecacatan rangka: leher yang pendek, tulang rusuk yang lebih rendah menonjol diperhatikan kyphosis daripada toraks dan lumbar tulang belakang, tulang belikat ditetapkan tinggi, berus luas, jari V pendek, melengkung. Kontraksi fleksi secara beransur-ansur berkembang, pertama dari sendi bahu dan siku, agak kemudian sendi anggota bawah, akibat dari itu pesakit berjalan kaki kaki mereka yang bentak. Kerana kelemahan dinding abdomen dan hepatosplenomegali yang signifikan, abdomen diperbesar. Kekalahan tisu perantara ditunjukkan oleh hernia umbi dan inguinal, hidrocele, perubahan dalam hati. Perubahan dalam mata dinyatakan: kelegapan kornea yang bervariasi keterukan, selalunya peningkatan saiz kornea, glaukoma kongenital. Kehilangan pendengaran yang diperhatikan. Dicirikan oleh perkembangan rambut vellus yang berlebihan. Dengan usia, kecacatan mental meningkat sehingga keadaan. menyerupai idiocyne amarosis remaja. Mucopolysaccharidosis type II (Sindrom Gunter). Gejala klinikal muncul lebih awal daripada sindrom Gurler dan kurang jelas. Kanak-kanak lelaki sering sakit. Dicirikan oleh ciri-ciri wajah kasar, scaphocephaly, bernafas bernafas, suara kasar yang rendah, selsema yang kerap. Kyphosis biasanya tidak berkembang; 3-4 tahun terdapat pelanggaran koordinasi motor - gaya berjalan menjadi kekok, kanak-kanak sering jatuh ketika berjalan, tingkah laku berubah dicirikan oleh kehilangan pendengaran progresif seperti.Otmechayutsya, luka-luka kulit nodular kembali, osteoarthritis, hepatosplenomegaly lembut. Pada usia yang lebih tua, terdapat kebutaan kornea yang sedikit. Mucopolysaccharidosis jenis 3. Selepas kelahiran selama 3-5 tahun, kanak-kanak berkembang secara normal, tetapi dalam beberapa kes terdapat kiprah yang sukar, menelan kesukaran. Simptom pertama penyakit dalam bentuk gangguan tidur muncul pada kanak-kanak yang lebih tua dari 3 tahun. Apathy secara beransur-ansur berkembang, minat terhadap mainan berkurangan, gangguan mental psikomotor, gangguan ucapan, ciri-ciri wajah yang kasar. Kemunculan air kencing dan tinja muncul, kanak-kanak berhenti mengenali orang lain. Terdapat juga rencatan pertumbuhan, kontraksi sendi. Iv. Kanak-kanak dilahirkan tanpa tanda-tanda penyakit. Gejala pertama muncul pada usia 1-3 tahun, dan oleh 7-8 tahun klinik telah dinyatakan sepenuhnya. Terdapat terencat tajam pertumbuhan, seorang tokoh yang tidak seimbang, ciri-ciri wajah kasar, kecacatan dada, kyphosis atau scoliosis daripada toraks dan lumbar.Voznikayut contracture di siku, bahu, sendi lutut, ditanda valgus kecacatan anggota bawah.. kekuatan otot dikurangkan. Kulit menebal, keanjalan dikurangkan. Selalunya hernia umbilik dan inguinal terungkap, perbezaan otot rektum abdominis. Selalunya terdapat penurunan dalam pendengaran, proses dystrophik dalam kornea. Hampir kesemua pesakit yang berusia hingga 20 tahun mengembangkan pekak. Intellect tidak dikurangkan. Jenis Mucopolysaccharidosis jenis 6. Gejala pertama muncul pada kanak-kanak berumur lebih dari 2 tahun. Dicirikan oleh ketinggalan dalam pertumbuhan, ciri-ciri kasar, saiz kecil rahang atas, leher pendek, clavicle pendek. Ada mempunyai contractures akhiran sendi anggota badan atas, dengan pengecutan umur muncul pada sendi anggota badan yang lebih rendah rosak.Diagnoz berdasarkan manifestasi klinikal, data pemeriksaan radiografi, menentukan perkumuhan glycosaminoglycans mengkaji aktiviti enzim tertentu sel kebudayaan (fibroblas kulit dan leukosit) dan cecair amnion. Rawatan simptomik. Dalam kes ini, pesakit diperhatikan pelbagai pakar - pakar bedah (hernia), ortopedik (pembetulan ortopedik gangguan sistem otot), pakar kanak-kanak (yang berkaitan dengan akut jangkitan yang kerap virus pernafasan, kegagalan kardiovaskular), Otorinolaringologi (berkaitan dengan masalah pendengaran, kronik otitis dan resdung), pakar mata, pakar neurologi dan pakar bedah neuro penggunaan untuk rawatan persediaan hormon (kortikotrofin, glukokortikoid, thyroidin), vitamin a, pemindahan, persediaan plasma darah, SIC dextran-70 membawa hanya kepada uluchsheniyu.Prognoz sementara semua bentuk tidak menguntungkan kerana perubahan dalam tulang, disfungsi pelbagai organ dan sistem meningkat dengan usia.

84. Sindrom pusaka (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Sindrom Rett -

Penyakit degeneratif progresif dari CNS, mungkin berasal dari genetik, berlaku terutamanya pada perempuan

Gejala Sindrom Rett:

Dalam tempoh ante-dan perinatal, pada separuh pertama hayat, pembangunan dinilai sebagai normal. Walau bagaimanapun, dalam banyak kes, hipotensi kongenital, sedikit ketinggalan dalam pembentukan kemahiran motor asas diperhatikan. Permulaan penyakit ini dari 4 bulan. hingga 2.5 tahun, tetapi paling sering ia muncul pada usia 6 bulan. sehingga 1.5 tahun. Menggambarkan proses psikopatologi dalam sindrom Rett, beberapa penulis bercakap mengenai "demensia", yang lain mengenai ketidaksamaan gangguan jiwa.

Sepanjang tempoh penyakit ini, 4 peringkat dibezakan:

Tahap I (kanak-kanak berumur 6-12 bulan): kelemahan otot, pertumbuhan lambat pada tangan, kaki, lilitan kepala.

Tahap II (umur 12-24 bulan): ataxia badan dan kembar, mengepak dan menggerakkan gerakan tangan, jari luar biasa.

Peringkat III: kehilangan kemahiran yang diperoleh sebelumnya, keupayaan untuk bermain, komunikasi (termasuk visual).

Peringkat IV: pecahan ucapan, berlakunya echolalia (termasuk retardirovannyh), penyalahgunaan kata ganti.

Peringkat pertama adalah genangan. Termasuk melambatkan perkembangan psikomotor kanak-kanak, memperlahankan pertumbuhan kepala, kehilangan minat dalam permainan, meretas hipotensi otot.

Tahap kedua - regresi perkembangan neuropsychik - disertai dengan serangan kecemasan, "jeritan yang tidak dapat dilepaskan", gangguan tidur. Dalam masa beberapa minggu, kanak-kanak kehilangan kemahiran yang diperoleh sebelum ini, berhenti bercakap. Apa yang sering disalahtafsirkan sebagai autisme. Pergerakan stereotaip muncul - "mencuci tangan", mengepam, memerah, menghisap dan menggigit tangan, mengetuk mereka di dada dan muka, ataxia dan apraxia. Keseimbangan semasa berjalan hilang, keupayaan untuk berjalan hilang. Lebih separuh kanak-kanak mempunyai pernafasan yang tidak normal dalam bentuk apnea sehingga 1-2 minit, berselang-seli dengan tempoh hiperventilasi. Gangguan pernafasan diperhatikan semasa terjaga dan tidak hadir semasa tidur. 50-80% kanak-kanak perempuan dengan sindrom Rett mempunyai pelbagai jenis sawan epilepsi yang sukar untuk dirawat dengan anticonvulsants. Selalunya ini adalah kejang-kejang tonik-klonik, sawan separa kompleks dan sederhana, penurunan serangan.

Selepas fasa regresi, peringkat ketiga bermula - pseudo-pegun, yang meliputi tempoh masa prasekolah dan usia sekolah awal. Keadaan kanak-kanak agak stabil. Di barisan hadapan adalah keterlambatan mental yang mendalam, kejang, gangguan extrapyramidal dari dystonia otot, ataxia, dan hyperkinesis. Serangan kebimbangan tidak ditandakan.

Pada akhir dekad pertama kehidupan, peringkat keempat bermula - perkembangan gangguan motor. Pesakit menjadi tidak bergerak, peningkatan spastik, atropi otot, kecacatan sekunder - scoliosis, gangguan vasomotor muncul terutamanya di bahagian bawah badan. Disifatkan oleh kelembapan pertumbuhan tanpa kelewatan akil baligh. Terdapat kecenderungan untuk membangun cachexia. Kejang konvulsif jarang berlaku. Pada pesakit dengan sindrom Rett, terhadap latar belakang keseluruhan perpecahan semua sfera aktiviti, komunikasi emosi dan kasih sayang adalah yang paling lama, sepadan dengan tahap perkembangan mental mereka. Rawatan sindrom Rett: Lebih banyak gejala. Dadah pilihan adalah bromocriptine atau perlodel. Di hadapan kejang kejang, anticonvulsant adalah disyorkan. Terapi keluarga adalah sesuai. Pendekatan pendidikan yang luas diperlukan untuk membantu mengembangkan kemahiran penyesuaian.

Sindrom Martin-Bell adalah penyakit keturunan.

Perkembangan sindrom itu dikaitkan dengan perkembangan trinukleotida tunggal (CHF) dalam kromosom X dan membawa kepada persamaan protein FMR1 yang tidak mencukupi, yang diperlukan untuk perkembangan normal sistem saraf.

Sindrom kromosom X rapuh berkembang akibat mutasi gen FMR1 dalam kromosom X. Mutasi dalam gen ini berlaku pada kira-kira satu pada tahun 2000 lelaki dan dalam satu daripada 259 wanita. Penyebaran penyakit itu sendiri adalah kira-kira 1 dalam 4,000 lelaki dan 6,000 wanita [2]. Pengembangan kodon CHF yang berulang membawa kepada hipermetilasi DNA dalam promotor gen FMR1 dan, akibatnya, penamatan ekspresi sebenar. adalah punca pembentukan tapak kerapuhan kromosom X Untuk sifat sitogenetik ini, sindrom Martin - Bell mendapat nama kedua - sindrom X rapuh. Mutasi gen FMR1 membawa kepada penindasan transkripsi protein FMR1. Dalam individu yang sihat, FMR1 dianggap mengawal populasi mRNA yang signifikan: FMR1 memainkan peranan penting dalam pembelajaran dan ingatan, dan juga mengambil bahagian dalam pembangunan akson, pembentukan sinaps, dan kemunculan dan perkembangan hubungan saraf. Warisan Sindrom kromosom X yang rapuh adalah penyakit dominan yang berkaitan dengan seks dengan penembusan berkurang. Lelaki mempunyai satu kromosom X, masing-masing, jika ia mengandungi alel mutan, pembawa itu mengembangkan penyakit. Wanita membawa dua kromosom X, jadi peluang mereka untuk mendapat alel normal adalah dua kali ganda. Seorang wanita dengan gen FMR1 mutant mungkin mengalami gejala penyakit atau menjadi sihat. Walaupun kromosom X kedua boleh berfungsi sebagai sandaran, hanya satu kromosom X yang aktif dalam setiap sel individu, kerana X tidak aktif. Seorang lelaki dengan kromosom X yang rapuh tidak boleh memindahkannya kepada mana-mana anaknya, hanya kepada semua anak perempuan. Seorang wanita dengan satu kromosom mutan mempunyai peluang yang sama untuk menghantarnya kepada kedua anak perempuan dan anak lelaki dengan peluang 50%. Pewarisan sindrom kromosom X yang rapuh biasanya meningkat dengan setiap generasi baru, fenomena ini dinamakan paradoks Sherman. Patogenesis Penyakit ini tergolong dalam penyakit pengembangan (pengembangan adalah peningkatan mendadak dalam bilangan salinan bahagian molekul DNA yang berulang (berulang) pada individu dalam generasi silsilah berikutnya). Fenomena perkembangan bilangan ulangan trinucleotide (CHF) pertama kali ditemui hanya semasa kajian genetik molekul sindrom ini. Sebelum ini, diagnosis Martin-Bell didasarkan pada data klinikal dan silsilah dan hasil kajian sitogenetik sel-sel pesakit yang ditanam pada medium khusus dengan kekurangan asid folik. Dalam kes pengesanan keracunan X-kromosom di lokus Xq27.3, diagnosis sindrom itu tidak ragu-ragu. Gambar klinikal Bayi dilahirkan dengan berat badan yang besar - dari 3.5 hingga 4 kg. Tanda pertama yang membuat penyakit itu mencurigakan ialah makroorisme dalam ketiadaan patologi endokrin. Terdapat juga tanda-tanda fenotip tertentu: kepala besar dengan dahi yang tinggi dan luas, wajah panjang dengan dagu yang diperbesar, bahagian tengah muka yang rata, yang tipis, sedikit klyuvovidno hujung melengkung hidung. Telinga besar, kadang-kadang membonjol, set rendah. Tangan dan kaki luas, falal distal jari-jari juga luas, sendi telah meningkatkan pergerakan. Kulit sering hiperelastik. Selalunya terdapat iris berwarna terang, rambut berambut perang. Semua tanda-tanda tidak semestinya berlaku - mungkin terdapat satu atau lebih. Gejala neurologi tidak khusus, ia ditakrifkan dalam semua kanak-kanak yang mengalami keterbelakangan mental. Sesetengah hypotonia otot, penyelarasan pergerakan diperhatikan. Mungkin ada juga oculomotor, gangguan pyramidal dan extrapyramidal. Simptom utama sindrom adalah hipoplasia intelektual dan ucapan yang pelik. Pesakit sedemikian bercakap dengan cepat, keliru, terdapat echolalia diucapkan dan ketabahan (bergumam ucapan). Mungkin terdapat gangguan kelakuan dalam bentuk agresif, disinhibition motor. Sebagai salah satu ciri psikopatologi yang kerap mencatatkan gejala-gejala seperti skizofrenia, termasuk melompat, bertepuk tangan, mengelilingi paksi, berjabat tangan, "manezhny" yang berlari, pelbagai grimasi, merengek-ombak yang merendahkan. Di samping itu, kanak-kanak ini mungkin mempunyai tanda-tanda awal autisme. kromosom X rapuh didiagnosis dengan menentukan bilangan ulangan TFH dan status metilasi mereka menggunakan sekatan endonuclease dan pembengkakan selatan. Penyembuhan Tidak ada harapan untuk sindrom kromosom X yang rapuh, tetapi diharapkan penyelidikan lanjut mengenai penyebab penyakit itu akan memberikan pilihan rawatan baru. Pada masa ini, gejala dapat dikurangkan melalui terapi tingkah laku kognitif, latihan khusus, ubat, dan, jika perlu, rawatan keabnormalan fizikal. Orang yang mempunyai kes sindrom kromosom X rapuh dalam keluarga harus menerima kaunseling genetik ketika merancang kehamilan.Sejak eksperimen itu mengesan kerapuhan dalam keadaan miskin di folat, ia dicadangkan untuk merawat kanak-kanak ini dengan asid folik. orang dewasa: pencerobohan hilang, kenaikan perhatian, motilitas dan ucapan bertambah baik. Mereka juga cuba merawat pesakit sedemikian dengan psychostimulants.

Sindrom Carnegie adalah penyakit keturunan yang ditunjukkan oleh kelembapan mental dan pelbagai anomali perkembangan. Insiden penyakit adalah kira-kira 1 per 10,000 [1] Microcephaly (pengurangan saiz tengkorak oleh lebih daripada 10% daripada norma umur); Brachycephaly (pemendekan tengkorak di arah sagittal, menyebabkan saiz melintang kepala, dan pengurangan membujur); bulu mata panjang melengkung; telinga yang cacat; hidung kecil, lubang hidung terbuka, atresia joan; bibir atas nipis; Microgenia; lelangit tinggi atau lelangit cakera; Myopia, strabismus, astigmatisme, atrofi saraf optik, Coloboma saraf optik, Tangan kecil dan kaki, ketiadaan atau kemunduran ketara terhadap bahagian kaki proksimal, menyebabkan tangan dan kaki kelihatan bersambung terus ke badan, mengurangkan bilangan jari, Kulit marmar, Hyplasia puting, Hypertrichosis, Spasms, kecacatan kongenital organ dalaman (jantung, buah pinggang, stenosis pyloric, cryptorchidism), dan sebagainya. [5] Di semua pesakit, terdapat lag dalam pertumbuhan, Talosto; jangkitan pernafasan berulang adalah tipikal. Terdapat dua varian sindrom: yang pertama (klasik) dengan hipoplasia prenatal teruk, kelewatan yang ketara dalam perkembangan fizikal dan intelektual, kecacatan perkembangan kasar; yang kedua - dengan anomali rangka wajah dan kecil yang sama, tetapi kelainan psikomotor sempadan dan ketiadaan cacat perkembangan kotor

Sindrom Prederder - Villi adalah penyakit keturunan yang jarang berlaku yang disebabkan oleh ketiadaan salinan kromosom 15q11-13. Di rantau ini kromosom 15, terdapat gen yang dikawal oleh pencetakan genomik. Kebanyakan kes adalah sporadis, untuk kes keluarga yang jarang dijelaskan, warisan bukan Mendelian adalah ciri. Kekerapan kejadian ialah 1: 12,000-15,000 bayi lahir.

Ciri-ciri kelahiran: pergerakan rendah janin;

selalunya - kedudukan janin yang salah;

displasia pinggul

obesiti; kecenderungan makan berlebihan (yang paling sering ditunjukkan oleh tahun ke-2);

menurunkan nada otot (hypotonia); mengurangkan koordinasi pergerakan;

tangan dan kaki kecil, kedudukan pendek;

scoliosis (kelengkungan tulang belakang);

mengurangkan kepadatan tulang;

air liur yang tebal; gigi buruk;

mengurangkan fungsi kelenjar seks (hypogonadism); akibatnya, sebagai peraturan, ketidaksuburan;

kelewatan pertuturan, keterukan mental; ketinggalan dalam menguasai kemahiran motor umum dan halus.

kemudian baligh.

Tanda-tanda luar: pada orang dewasa hidung dinyatakan; dahi tinggi dan sempit; mata biasanya berbentuk badam; bibirnya sempit.

Sebagai peraturan, tidak lebih daripada lima gejala di atas berlaku pada pesakit.

Sindrom Angelman Indrom Angelman (SA) adalah penyakit neurogenetik yang dicirikan oleh kecacatan intelektual dan fizikal, gangguan tidur, kejang, sawan, pergerakan tajam (terutamanya tepukan tepuk tangan), ketawa tanpa kerelaan atau tersenyum tanpa keraguan, dan, sebagai peraturan, orang dengan CA kelihatan sangat SA adalah contoh klasik pencetakan genomik, kerana ia biasanya berlaku akibat penghapusan atau penolakan gen pada salinan kromosom 15 yang diwarisi dari ibu, sedangkan aktiviti ibu bapa Salinan (urutan yang mungkin normal) tidak menjejaskan fungsi badan.

Penyakit keturunan tisu penghubung

Darwin J. Prokop

Penyakit tisu perut keturunan adalah antara sindrom genetik yang paling biasa. Ini termasuk osteogenesis paling kerap, Ehlers-Danlos dan Sindrom Marfan.

Klasifikasi sindrom ini biasanya berdasarkan pada hasil McKusick, yang menganalisis tanda-tanda, gejala-gejala dan perubahan morfologi dalam sejumlah besar pesakit.

Walau bagaimanapun, pengkelasan adalah rumit oleh heterogenitas sindrom-sindrom ini. Pada pesakit, ahli keluarga, tidak ada, sebagai contoh, satu atau lebih tanda-tanda kardinal. Dalam keluarga lain, pesakit dengan dua atau tiga sindrom berbeza dikenalpasti. Heterogeniti juga boleh didapati di kalangan ahli keluarga yang sama. Sebagai contoh, dalam sesetengah pesakit dalam keluarga, kehelan sendi, ciri-ciri sindrom Ehlers-Danlos, ditentukan pada orang lain, kerapuhan tulang yang khas dari osteogenesis yang tidak sempurna, dan pada ketiga dengan kecacatan gen yang sama, tidak ada gejala sama sekali. Kerana kesukaran ini, klasifikasi berdasarkan data klinikal akhirnya akan digantikan oleh klasifikasi berdasarkan hasil analisis cacat molekul dalam gen individu.

Tisu penghubung mengandungi sejumlah besar cecair dalam bentuk filtrat darah, yang mengandungi hampir separuh daripada albumin badan. Kebanyakan tisu penghubung dipenuhi atau dikelilingi oleh fibril atau gentian kolagen (Jadual 319-1) dan mengandungi proteoglikan.

Jadual 319-1. Komposisi tisu penghubung dalam organ yang berbeza

'Struktur Proteoglycan tidak difahami dengan baik. Kira-kira lima nukleus protein telah ditubuhkan, dan satu jenis mukopolisakarida atau beberapa dilampirkan kepada masing-masing. Mucopolysaccharides utama kulit dan tendon termasuk dermatan sulfat dan chondroitin-4-sulfat, aorta - chondroitin-4-sulfat dan dermatan-sulfat, tulang rawan - chondroitin-4-sulfat, chondroitin-6-sulfat dan keratan sulfat. Membran bawah tanah mengandungi heparan sulfat.

Biosintesis tisu penghubung. Sintesis tisu penghubung adalah penghimpunan diri subunit molekul dengan dimensi, bentuk, dan sifat yang tepat. Molekul kolagen adalah rod nipis panjang yang terdiri daripada tiga rantaian α-polipeptida yang dipintal ke dalam struktur seperti tali yang tegar (Rajah 319-1). Setiap rantai β terdiri daripada urutan asid amino berulang yang mudah di mana setiap residu ketiga diwakili oleh glisin (Gly). Kerana masing-masing? -Chain mengandungi kira-kira 1000 residu asid amino, urutan asam aminonya boleh ditetapkan sebagai (-Gly-X-Y-) zzz, di mana X dan Y adalah sebarang asid amino kecuali glisin. Hakikat bahawa setiap residu ketiga adalah glisin (asid amino terkecil) adalah sangat penting, kerana ia mesti memasuki ruang yang terbatas secara sterik di mana ketiga helai helix triple bertumpu. Kedua-dua rantaian jenis I kolagen adalah sama dan dipanggil 1 (1). Ketiga mempunyai urutan asid amino yang sedikit berbeza dan dipanggil? (1). Sesetengah jenis kolagen terdiri daripada tiga identik? -Chains. Bahagian-bahagian Rangkaian yang mana di tempat X adalah proline atau menggantikan Y-hydroxyproline, mengeras seluruh molekul kolagen dan memegangnya dalam bentuk helix tiga kali ganda. Asid amino hidrofobik dan yang dikenakan di kedudukan X dan Y mempunyai bentuk kluster di permukaan molekul dan menentukan cara satu molekul kolagen secara spontan mengikat kepada orang lain, membentuk bentuk silinder ciri-ciri setiap fibril kolagen (lihat Rajah 319-1).

Rajah. 319-1. Perwakilan skematik sintesis jenis fibrils kolagen I dalam fibroblast.

Tahap intrasel pada perhimpunan molekul procollagen (a): hidroksilasi dan glikosilasi pro-a-rantai bermula tidak lama selepas N-ends menembusi retikulum endoplasma kasar ke dalam tangki, dan terus selepas c-propeptida tiga rantai bersatu dan ikatan disulfida terbentuk di antara mereka. Pembengkakan procollagen dengan pembentukan kolagen, perakitan diri molekul kolagen ke dalam benang bebas bersebelahan dan silang silangnya ke fibril (b): pembelahan propeptida boleh terjadi dalam cryptoplasia atau pada jarak jauh dari sel (diterbitkan dengan izin dari Prockop dan Kivinkko).

Jika struktur dan fungsi molekul kolagen agak mudah, maka sintesisnya adalah sangat rumit (lihat rajah 319-1). Protein disintesis dalam bentuk prekursor, dipanggil procollagen, jisim yang kira-kira 1.5 kali jisim molekul kolagen. Perbezaan ini disebabkan oleh adanya dalam procollagen tambahan asid amino pada kedua-dua terminal N- dan C. Untuk pembentukan filagenen kolagen, tindakan N-proteinase tertentu, yang mengekalkan proporsida N-terminal, dan spesifik C-proteinase, yang mengekalkan proporsi C-terminal, adalah perlu. Sebagai perhimpunan rantaian kolagen pro - pada ribosom, rantaian ini menembusi ke dalam tangki retikulum endoplasma kasar. Peptida isyarat "hydrophobic" di N-termini dibatalkan, dan beberapa tindak balas selepas translasi tambahan bermula. Residu proline dalam kedudukan Y di bawah tindakan hidroksilase tertentu, yang memerlukan asid askorbik, ditukar kepada hydroxyproline. Satu lagi hydroxylase di hadapan asid askorbik juga hydroxylates residu lisin di kedudukan Y. Keperluan untuk asid askorbik untuk tindakan kedua hidroksilases mungkin menjelaskan mengapa luka tidak sembuh dengan scurvy (lihat Bab 76). Banyak residu hidroksiliksin menjalani pengubahsuaian selanjutnya, glikosilasi galaktosa atau galaktosa dan glukosa. Satu oligosakarida yang kaya dengan mannose bergabung dengan proporsida C-terminal bagi setiap rantai. Proporsi C-terminal pendekatan antara satu sama lain, dan bentuk bon disulfide di antara mereka. Apabila rantaian masing-masing - kira-kira 100 residu hidroprolin, protein lipatan secara spontan, memperoleh pengesahan helix tiga kali ganda. Keriting, protein di bawah tindakan protein N-dan C-bertukar menjadi kolagen.

Fibrils yang terbentuk oleh pemasangan diri molekul kolagen mempunyai kekuatan tegangan yang tinggi, dan kekuatan ini semakin meningkat disebabkan oleh tindakbalas silang dengan pembentukan ikatan kovalen antara Rantai molekul tetangga. Peringkat pertama penyambungan silang adalah pengoksidaan kumpulan amino oleh enzim lysine oxidase dalam residu lisin dan hidroksilisin dengan pembentukan aldehida; yang kemudian membentuk ikatan kovalen yang kuat antara satu sama lain.

Pembinaan tulang mengikuti prinsip-prinsip yang sama seperti pemasangan tisu penghubung lain (lihat juga bab 335). Peringkat pertama terdiri daripada pemendapan tisu osteoid, yang terdiri daripada jenis I collagen (lihat Gambar 319-1). Selanjutnya, "mineralisasi tisu osteoid masih belum difahami sepenuhnya; Protein spesifik, seperti osteonectin, ikatan ke kawasan spesifik fibrils kolagen dan kemudian kalsium chelate, permulaan mineralisasi.

Makna bagi penyakit keturunan. Pengetahuan tentang kimia dan biokimia tisu penghubung tidak cukup lengkap, tetapi bagaimanapun, membolehkan kita memahami beberapa ciri klinikal penyakit keturunan tisu-tisu ini. Sebagai contoh, adalah jelas mengapa banyak penyakit ini mempunyai manifestasi sistemik. Oleh kerana semua jenis I collagen disintesis pada dua gen struktur yang sama, sebarang mutasi gen ini mesti dinyatakan dalam semua tisu yang mengandungi jenis I collagen. Tisu atau spesifik organ penyakit boleh dijelaskan dalam dua cara. Salah satu mekanisme mungkin adalah penyakit ini disebabkan oleh mutasi gen yang dinyatakan hanya dalam satu atau dua tisu penghubung. Sebagai contoh, pada pesakit dengan jenis sindrom Ehlers-Danlos, terdapat mutasi gen jenis procollagen, dan manifestasinya terhad kepada perubahan pada kulit, aorta, dan usus, iaitu tisu yang kaya dengan kolagen jenis III. Penyebab kedua spesifikasi tisu penyakit lebih halus. Bahagian yang berlainan daripada molekul kolagen melakukan fungsi biologi yang berlainan. Oleh itu, jika kita bercakap mengenai jenis I collagen, penyingkiran propeptida N-terminal diperlukan untuk pemasangan fibril dan serat kolagen yang besar dalam berkas dan tendon. Dalam kes pembelahan tidak lengkap N-propeptida, protein membentuk gentian nipis. Akibatnya, pesakit yang mengalami mutasi gen gen jenis procollagen, yang mengganggu penghapusan N-propeptida secara efisien, harus menderita terutamanya kehelan femoral dan sendi besar lainnya. Mereka jarang mengalami patah tulang, kerana pembentukan fibril tebal jenis I collagen nampaknya kurang penting untuk fungsi tulang normal daripada fungsi normal ligamen artikular. Sebaliknya, pada pesakit dengan mutasi yang mempengaruhi struktur bahagian lain dari molekul jenis procollagen I, patologi tulang mungkin berlaku.

Data moden mengenai kimia matriks membolehkan kita memahami sebab-sebab heterogenitas gejala pada pesakit dengan kecacatan gen yang sama. Ungkapan gen kolagen atau proteoglycan bergantung kepada ungkapan enzim yang terkoordinasi yang terlibat dalam pengubahsuaian pasca translasi sebatian ini, serta ekspresi gen dari komponen lain matriks yang sama. Dalam hal ini, kesan akhir mutasi ini terhadap ciri-ciri fungsian seperti struktur kompleks seperti tulang atau saluran darah yang besar bergantung kepada perbezaan dalam "latar belakang genetik" individu yang berlainan, iaitu pada perbezaan dalam ekspresi keluarga besar gen lain yang produknya mempengaruhi struktur yang sama. Manifestasi klinis penyakit ini bergantung pada faktor lain yang mempengaruhi tisu penghubung, seperti penuaan fisik, kecelakaan, pemakanan, dan keabnormalan hormon. Akibatnya, terdapat asas luas bagi kebolehubahan manifestasi klinikal pada pesakit yang mempunyai kecacatan yang sama.

Pengesanan kecacatan molekul. Untuk mengenal pasti kecacatan molekul dalam pesakit dengan penyakit tisu penghubung keturunan, usaha yang besar diperlukan (Rajah 319-2). Salah satu sebab untuk ini adalah bahawa dalam dua pesakit yang tidak berkaitan, walaupun dengan gejala klinikal yang sama, kecacatan molekul adalah berbeza. Alasan kedua dikurangkan kepada hakikat bahawa protein dan proteoglikan dari tisu penghubung adalah molekul besar yang sukar diterjemahkan ke dalam larutan dan mendapatkan dalam bentuk tulen. Di samping itu, pada pesakit dengan kecacatan, sintesis menentukan sintesis protein yang tidak normal dan cepat mereput. Oleh itu, apabila menganalisis tisu, sukar untuk menentukan produk gen tertentu yang tidak normal. Alasan ketiga ialah saiz besar gen komponen matriks. Dalam kes jenis I procollagen, gen pro-al (1) -chain terdiri daripada 18,000 pasangan asas, dan gen pro-a2 (1) -chain terdiri daripada 38,000 pasang. Setiap gen ini mempunyai kira-kira 50 ekor, yang sebahagian besarnya sama dalam struktur. Dengan bantuan teknologi DNA rekombinan sedia ada, penentuan lokasi mutasi satu atau beberapa pangkalan adalah tugas yang sangat sukar. Walau bagaimanapun, kaedah baru mungkin dapat mengatasi kebanyakan masalah ini.

Manifestasi biasa. Istilah "osteogenesis imperfecta" merujuk kepada anomali keturunan yang menyebabkan kerapuhan tulang (Rajah 319-3). Diagnosis mulut

Rajah. 319-2. Anggaran lokalisasi mutasi dalam struktur jenis procollagen I.

'Angka roman menunjukkan jenis tertentu sindrom Ehlers-Danlos (SED) atau osteogenesis yang tidak sempurna (BUT), dibincangkan dalam teks. Tanda-tanda yang terjadi di mana penghapusan spesifik berlaku dikira dalam arah dari 3'- hingga 5'-akhir gen. Pemotongan lain ditunjukkan oleh bilangan anggaran asid amino yang hilang; "AA 988" bermaksud bahawa residu glisin pada kedudukan 988? 1-rantai diganti dengan sistein. Seperti yang dilaporkan dalam teks, mutasi pro? 21 bermakna penyisipan 38 pasang asas dalam urutan tambahan dan terdapat pada pesakit yang mempunyai sindrom Marfan yang tidak biasa (CM); Pro? 2 ^ looaas bermaksud penghapusan kira-kira 100 asid amino dalam kes variant osteogenesis imperfecta type II.

Pro -? - mutasi yang membawa kepada pemendekan npo-al-chain; pro- (^ - mutasi yang membawa kepada pemendekan ^ 1-a-a2-chain; pro-a! ^ 5 - mutasi yang membawa kepada kemunculan residu sistein: pro-a ':

ma "adalah mutasi yang membawa kepada kandungan mannose yang berlebihan dalam satu atau kedua-dua rantai pro-pro; pro-a2" adalah mutasi struktur yang tidak diketahui yang mengganggu pemisahan rantai oleh N-proteinase; pro-a21 '- mutasi yang membawa kepada pemanjangan rangkaian pro-a2; pro-c ^ 0 "- satu mutasi yang mengubah struktur proporsi C-terminal rantaian pro-a2 (diubah suai dan diterbitkan dengan izin dari Prockop dan Kivirikko).

Rajah. 319-3. Seorang lelaki berusia 21 bulan dengan jenis III osteogenesis imperfecta. Kanak-kanak mengalami pelbagai keretakan pada lengan dan kaki. Ia homozim dengan menghapuskan 4 pasang asas dalam gen pro-a2 (1) -chains, yang membawa kepada perubahan dalam urutan 33 amino asid terakhir dalam protein ini. Dalam hal ini, pro-a2 (1) -chains tidak ditutup dengan pro-a1 (I) -chains, dan satu-satunya bentuk jenis procollagen saya muncul sebagai pemangkin pro-al (I) -chains, di mana kawasan-terminal C masih tidak digunakan mereproduksi dengan menghapuskan kecacatan atau pengaruh faktor-faktor alam sekitar lain yang menyebabkan osteopenia atau osteoporosis, dan mengenalpasti kesan-kesan mutasi dalam beberapa jenis tisu penghubung. Kerapuhan tulang yang meningkat biasanya disertai dengan gejala-gejala seperti sclera biru, pekak, tekak yang cacat. Tanda-tanda ini dapat ditentukan secara individu atau bersama-sama (Jadual 319-2). Untuk menentukan diagnosis pada masa kanak-kanak awal, cukup untuk mengungkap kombinasi sklera biru dan patah tulang. Begitu juga, cukup untuk menentukan gabungan patah tulang dengan ciri-ciri anomali gigi (dentinogenesis tidak sempurna). Sesetengah pakar melampirkan kepentingan diagnostik kepada gabungan kerapuhan tulang dengan pekak awal pada pesakit atau anggota keluarganya, sementara yang lain hanya mendiagnosis berdasarkan kerapuhan tulang, yang tidak boleh dikaitkan dengan faktor eshnimi (seperti aktiviti fizikal sedikit atau kuasa dikurangkan) atau dengan sindrom keturunan lain, dysplasias rangka seperti (Jadual. 319-3). Oleh kerana sesetengah ahli keluarga tidak mengalami patah tulang sebelum postmenopause, bentuk penyakit ringan mungkin tidak dapat dibezakan daripada osteoporosis pasca menopaus. Sesetengah individu dengan osteoporosis boleh menjadi pembawa heterozigot kecacatan gen yang menyebabkan ketidaksempurnaan osteogenesis dalam homozigot. Dalam hal ini, disarankan untuk memasukkan osteoporosis pasca menopaus dalam spektrum penyakit yang sama, termasuk osteogenesis yang tidak sempurna.

Untuk klasifikasi osteogenesis imperfecta, klasifikasi yang dicadangkan oleh Sillence digunakan (lihat Jadual 319-2). Tipe I berlaku dengan kekerapan kira-kira 1:30 000. Ia adalah penyakit ringan atau sederhana, diwarisi sebagai ciri dominan autosomal dalam kombinasi dengan sclera biru. Penyakit yang paling teruk adalah jenis II. Jenis III dan IV adalah perantaraan dalam keterukan antara Jenis I dan II.

Anomali rangka. Dalam jenis penyakit saya, kerapuhan tulang mungkin teruk, yang menghadkan aktiviti fizikal pesakit, atau begitu kecil sehingga pesakit tidak merasakan ketidakselesaan sama sekali. Dengan jenis II, tulang dan lain-lain jenis tisu penghubung sangat rapuh sehingga kematian berlaku walaupun dalam tempoh rahim, dalam melahirkan atau dalam beberapa minggu pertama selepas kelahiran anak. Dalam kes penyakit III dan IV, pelbagai patah yang berlaku walaupun dengan kesan fizikal yang minima boleh mengakibatkan kecacatan lekukan dan tulang. Dalam banyak pesakit, patah tulang terutama sekali berlaku pada zaman kanak-kanak; selepas masa pubertas, frekuensi mereka berkurang, dan semasa mengandung dan selepas menopause meningkat lagi. Kyphoscoliosis yang teruk boleh menyebabkan gangguan pernafasan dan terdedah kepada jangkitan pulmonari. Ketumpatan tulang dikurangkan, tetapi pendapat berbeza dengan gangguan morfologi tertentu. Kesan umum ialah penyembuhan keretakan terjadi secara normal. Dalam sesetengah pesakit yang mempunyai simptom yang agak ringan, tengkorak itu mempunyai banyak penyok, nampaknya disebabkan oleh fosil ossification kecil.

Jadual 319-2. Klasifikasi osteogenesis imperfecta berdasarkan manifestasi klinikal dan cara warisan (oleh Sillence)

Nota AD - autosomal dominan; AR - autosomal resesif; C - sporadis.

Jadual 319-3. Diagnosis pembezaan separa imperfecta osteogenesis

Sumber: diubah daripada Smith et al., P. 126.

Gejala mata. Warna sklera berbeza dari biasa kepada sedikit kebiruan atau dari kelabu kebiruan hingga biru terang. Kesannya disebabkan penipisan atau ketelusan serat kolagen dari sclera, yang mana choroid dilihat. Gejala mata yang lain dikesan dalam beberapa pesakit. Dalam sesetengah keluarga, sklera biru boleh menjadi sifat yang diwarisi tanpa sebarang kerapuhan tulang.

Dentinogenesis tidak sempurna. Enel plat gigi keras agak normal, tetapi gigi adalah kuning, coklat kekuningan atau lutir berwarna kelabu kerana deposit dentin yang tidak betul. Gigi bayi biasanya lebih kecil daripada biasa, dan gigi tetap ditunjuk dan, oleh kerana itu, mempunyai asas. Tepatnya anomali gigi yang sama boleh diwarisi tanpa mengira ketidaksempurnaan osteogenesis.

Pekak. Selepas usia 10 tahun atau lebih kelipatan berkembang. Ia disebabkan oleh pelanggaran laluan ayunan melalui telinga tengah di peringkat asas asap. Pemeriksaan histologi mendedahkan ossifikasi yang tidak mencukupi, kegigihan kawasan kartilaginous, yang biasanya terputus, dan jalur pengumpulan kalsium.

Manifestasi berkaitan. Di kalangan pesakit dan ahli keluarga banyak, anomali dinyatakan dalam jenis tisu penghubung yang lain. Dalam sesetengah kes, terdapat perubahan dalam kulit dan sendi yang tidak dapat dibezakan daripada mereka yang berada dalam sindrom Ehlers-Danlos (lihat di bawah). Sejumlah kecil pesakit mendedahkan disfungsi sistem kardiovaskular, seperti regurgitasi injap aorta, prolaps mitral, kekurangan mitral, dan kerapuhan dinding salur darah besar. Hypermetabolism boleh berlaku dengan peningkatan serum thyroxin, hiperthermia, dan berpeluh berlebihan. Dalam bentuk penyakit yang lebih ringan, gejala yang berkaitan mungkin datang ke hadapan.

Cara pusaka. Penyakit jenis I diwarisi sebagai ciri dominan autosomal dengan ekspresi yang tidak berterusan, supaya ia boleh nyata dalam satu generasi.

Dalam hal jenis kematian jenis II, warisan boleh menjadi autosomal resesif, tetapi dalam beberapa kes jenis II dengan kecacatan genetik yang jelas, terdapat mutasi baru. Cara warisan adalah kriteria utama untuk membezakan antara jenis III dan IV (lihat Jadual 319-2), tetapi kadang-kadang sangat sukar untuk membezakan bentuk yang ditinggalkan secara resesif dari mutasi dominan autosomal yang baru.

Kecacatan molekul. Oleh kerana kebanyakan tisu dalam osteogenesis imperfecta kaya dengan jenis I collagen, banyak bentuknya dipercayai dikaitkan dengan mutasi dalam gen struktur protein ini, gen menentukan pemprosesan pasca translasinya, atau gen yang mengawal ekspresinya. Mutasi gen jenis procollagen kini telah dijelaskan dalam empat variasi jenis II osteogenesis imperfecta. Satu varian dicirikan dengan penghapusan dalam salah satu alel gen pro-al (I) (Rajah 319-4). Ia dilanjutkan kepada tiga ekor, tetapi tidak menghalang transkripsi gen. Akibatnya, rantaian pro-al (I) adalah 84 asid amino yang lebih pendek daripada biasa. Mutasi ini adalah maut kerana rantaian pro-al (I) yang dipendekkan dikaitkan dengan rantai pro-al (I) dan pro-a2 (1) biasa (lihat Rajah 319-4). Pengurangan pro-al (I) -chain menghalang molekul-molekul dari berpusing menjadi helix tiga kali ganda. Dalam hal ini, kebanyakan molekul procollagen kekal tidak berubah dan cepat mereput dalam proses yang dipanggil bunuh diri protein, atau pelengkap negatif (lihat Gambar 319-4). Dalam varian yang mematikan kedua jenis penyakit II, mutasi itu membawa kepada sintesis seperti pro-a2 (1) -chain, iaitu sekitar 20 asid amino yang lebih pendek daripada norma. Alel kedua tidak berfungsi, jadi semua rantaian pro-a2 dipendekkan. Dalam varian ketiga jenis II, penghapusan mutasi pada al-a2 (1) alur alur dikurangkan rantai pro-a2 yang disintesis oleh kira-kira 100 asid amino. Dalam varian keempat jenis II, satu pangkalan telah diganti, yang menyebabkan munculnya sisa sistein di dalam 1 (1) -gatiran bukannya glisin dan dengan itu memecahkan konformasi protein tiga helix.

Mutasi gen jenis procollagen juga dijelaskan dalam dua jenis penyakit jenis III. Pada salah satu daripada mereka, penghapusan empat pasangan asas ditentukan, yang mengubah urutan 33 amino asid terakhir dalam pro-a2 (1) -chain. Pesakit homozigot untuk kecacatan ini, dan tiada rantai pro-a2 (1) dimasukkan ke dalam molekul procollagen. Sebaliknya, procollagen type I terdiri daripada trimer pro-al (I) -chains. Trimer ini mempunyai konfigurasi tiga heliks, tetapi tidak stabil. Ibu bapa pesakit, yang berada dalam sepupu kedua antara satu sama lain, adalah heterozigot untuk mutasi yang sama dan sudah pada umur 30 tahun mengalami osteoporosis. Dalam variasi lain jenis III, perubahan struktur dalam proporsi C-terminal menyebabkan peningkatan jumlah mannose di dalamnya. Dalam pesakit yang mempunyai gejala penyakit jenis I dan lain-lain yang tipikal penyakit jenis II, pro-a2 (1) - rantai dipendekkan oleh kira-kira 100 asid amino.

Berdasarkan data ini, beberapa generalisasi boleh dibuat mengenai mutasi gen kolagen. Salah satunya adalah bahawa mutasi yang membawa kepada sintesis protein tidak normal mungkin lebih berbahaya daripada alel yang tidak berfungsi. Yang kedua ialah mutasi yang menyebabkan pemendekan rantai polipeptida mungkin lebih kerap daripada yang lain. Walau bagaimanapun, dalam kebanyakan pesakit, kecacatan molekul tidak dikenalpasti. Kebanyakan mereka boleh mempunyai mutasi splicing RNA atau mutasi pada pangkalan tunggal yang sukar untuk diuji dalam gen besar seperti gen jenis procollagen. Sejumlah varian osteogenesis imperfecta boleh disebabkan oleh mutasi gen lain, ungkapan yang diperlukan untuk pemasangan dan pemeliharaan struktur tulang dan lain-lain jenis tisu penghubung.

Diagnosis Tanpa ketiadaan tanda-tanda penyakit kardinal, diagnosis adalah sukar untuk ditubuhkan, dan banyak kes mungkin masih belum didiagnosis. Perlu mengambil kira kemungkinan keadaan patologi lain yang melibatkan kerapuhan tulang pada masa kanak-kanak dan masa kanak-kanak (lihat Jadual 319-3). Dalam 1/3 pesakit dengan elektroforesis jenis procollagen I (disintesis oleh fibroblas kulit dalam budaya), rantai pro -? Anomali boleh didapati dalam gel polyacrylamide. Dalam kebanyakan kes, perubahan dalam mobiliti mencerminkan pengubahsuaian pasca-translasi dan tidak membenarkan untuk menentukan jenis mutasi yang tepat atau jenis penyakit.

Rawatan. Mendapat bukti bahawa kemungkinan rawatan berkesan tidak tersedia. Dalam bentuk ringan, selepas mengurangkan kekerapan fraktur pada usia 15-20 tahun, pesakit mungkin tidak memerlukan rawatan, tetapi semasa mengandung atau selepas bermulanya menopaus, apabila kekerapan fraktur meningkat lagi, mereka memerlukan perhatian khusus. Dalam bentuk yang lebih teruk, kanak-kanak memerlukan program fisioterapi yang luas, rawatan pembedahan untuk patah tulang dan. kecacatan rangka, latihan vokasional dan sokongan emosi bagi pesakit dan ibu bapanya. Bagi kebanyakan pesakit, kecerdasan itu sudah cukup dibangunkan, dan mereka, walaupun terdapat perubahan besar, membuat kerjaya yang berjaya. Adalah dinasihatkan untuk menggunakan program penyenggaraan postur yang dikembangkan oleh Bleck. Dengan banyak patah tulang, tulang-tulang hanya berpindah sedikit dan beberapa bengkak tisu lembut berlaku, jadi hanya sedikit regangan diperlukan selama 1-2 minggu, diikuti dengan pengenaan serpihan cahaya. Untuk fraktur tanpa rasa sakit, perlu memulakan fisioterapi lebih awal. Mengenai kelayakan membetulkan kecacatan anggota badan menggunakan paku keluli yang diletakkan dalam tulang panjang, pendapat bercanggah. Justifikasi untuk prosedur ini mungkin fakta bahawa pembetulan kecacatan pada zaman kanak-kanak membolehkan pesakit dewasa berjalan normal.

Rajah. 319-4. Perwakilan skematik kecacatan molekular dalam jenis osteogenesis imperfecta II. a: perwakilan skematik penghapusan gen. Seperti yang disebutkan dalam teks, pada manusia, pro-a1 (1) gen terdiri daripada 18,000 pasang asas dan mengandungi kira-kira 50 helai (garis gelap menegak). Penghapusan ini telah menangkap tiga ekson yang mengandungi 252 pasangan asas urutan pengekodan, b: skim "bunuh diri protein", atau pelengkap negatif. Rangkaian pro-al (1) yang disintesis disambungkan disambungkan dan dihubungkan dengan jambatan disulfide kepada npo-a (I) -chains yang utuh. Molekul Procollagen yang mengandungi satu atau dua rantaian pro-al (I) yang dipendekkan tidak berpusing ke helix tiga kali ganda pada 37 ° C dan runtuh. Akibatnya, dengan kecacatan homozygos sporadis, jumlah procollagen berfungsi dikurangkan sebanyak kira-kira 75% (diubahsuai dan diterbitkan dengan izin dari Prockop dan Kivirikko).

Kaunseling genetik untuk jenis II, III dan IV penyakit adalah sukar kerana kekaburan mod pusaka. Dengan bantuan pengimejan X-ray dan ultrasound, osteogenesis imperfecta dapat didiagnosis pada janin pada minggu ke-20 kehamilan. Dalam beberapa keluarga di mana kecacatan gen telah dikenal pasti tepat, untuk ujian DNA dalam diagnosis pranatal, ujian DNA boleh dilakukan di makmal yang sesuai. Bagi gen jenis procollagen, polimorfisme panjang pecahan telah dikenal pasti, dan pendekatan ini boleh digunakan untuk diagnosis pranatal. Satu budaya cecair amniotik mensintesis kolagen, tetapi tidak realistik untuk menggunakan budaya ini untuk mengenal pasti mutasi.

Manifestasi biasa. Di bawah nama "Ehlers-Danlos syndrome", sekumpulan anomali keturunan digabungkan dengan peningkatan pergerakan sendi dan manifestasi kulit (Rajah 319-5). Beighton mula-mula membahagikan sindrom ini kepada lima jenis (Jadual 314-4). Jenis I adalah bentuk penyakit yang teruk klasik, di mana kedua-dua pergerakan sendi yang berlebihan dan bulu tipikal dan kulit yang terlalu panjang boleh diperhatikan. Jenis II adalah serupa dengan jenis I, tetapi gejala kurang jelas. Dalam jenis III, pergerakan sendi yang berlebihan lebih ketara daripada perubahan kulit. Jenis IV dicirikan oleh penipisan tajam kulit dan kematian mendadak yang kerap akibat pecahnya saluran darah besar atau organ dalaman. Jenis V adalah serupa dengan jenis II, tetapi diwarisi sebagai ciri yang dikaitkan dengan kromosom X.

Rajah. 319-5. Perwakilan skematik perubahan kulit dan bersama dalam sindrom Ehlers-Danlos (SED).

Gadis itu (kanan atas) menderita jenis SED IVB dengan kehelan kedua-dua pinggul, yang tidak dapat diterima oleh pembetulan pembedahan [diterbitkan dengan kebenaran daripada Prockop dan Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Jadual 319-4. Klasifikasi pesakit dengan sindrom Ehlers-Danlos, berdasarkan manifestasi klinikal dan cara warisan

'Nama-nama alternatif: jenis I - malignan, jenis II - cahaya, jenis III - keturunan yang berlebihan keluarga, sendi IV - dengan lebam atau aortik, jenis V - dikaitkan dengan kromosom X, jenis VI - arthrohalosis, jenis VIII - bentuk periodontal, jenis IX - Ehlers-Dunlot sindrom dengan metabolisma tembaga yang merosakkan, Sindrom Menkes (beberapa variasi), dan kelembutan kulit (beberapa variasi).

2 BP - dominan autosomal, AR - autosomal resesif, X - dikaitkan dengan kromosom X.

Selanjutnya, jenis tambahan (VI, VII dan IX) dengan gangguan biokimia dan fenotip tidak sepadan dengan jenis yang diterangkan oleh Beighton telah dikenalpasti. Walau bagaimanapun, tidak semua pesakit dengan fenotip ini telah dikenalpasti kecacatan molekul, yang membentuk asas klasifikasi. Jenis VII dikenalpasti oleh periodontitis umum bersama-sama dengan perubahan sederhana pada sendi dan kulit. Ramai pesakit dan ahli keluarga mereka tidak boleh diklasifikasikan sebagai sakit dalam mana-mana sembilan jenis sindrom yang disebutkan.

Perubahan pada ligamen dan sendi. Tahap "melonggarkan" dan hipermobilitas sendi boleh berbeza-beza dari ringan hingga sangat teruk yang disertai dengan kehelan yang tidak dapat dielakkan tulang di pinggul dan sendi lain. Dengan bentuk yang kurang teruk, pesakit sendiri boleh menyelinap atau mengelakkannya, mengehadkan aktiviti fizikal. Dengan usia, dalam sesetengah pesakit, simptom bertambah, tetapi pada umumnya, "kelonggaran" sendi sendi tidak dapat mengurangkan jangka hayat.

Kulit Perubahan dalam pelbagai kulit dari beberapa penipisan, kelembutan dan kelembutan ke keanjalan dan kerapuhan yang berlebihan. Bagi pesakit yang mempunyai jenis sindrom tertentu, lebam adalah ciri. Dalam jenis IV, kapal subkutaneus bersinar melalui kulit yang nipis; dalam jenis I, luka parut boleh muncul pada kecederaan yang sedikit ("kertas tisu"). Begitu juga dengan tanda-tanda penyembuhan luka kulit yang kurang jelas didapati dalam bentuk lain, terutamanya dalam jenis V. Pada pesakit dengan jenis VIII, kulitnya rapuh dan bukannya boleh diperkecil, dan luka di atasnya menyembuhkan, meninggalkan parut yang berpigmen pada atropik.

Perubahan berkaitan. Selain perubahan pada sendi dan kulit, pada pesakit, terutama dengan sindrom jenis I, injap mitral jantung mungkin prolaps. Selalunya ditandakan rata dan scoliosis ringan atau sederhana. Ketuat "kelonggaran" sendi dengan dislokasi berulang boleh menyebabkan osteoartritis awal. Dalam jenis I dan IX, hernias sering terbentuk, dalam jenis IV, mungkin terdapat pecah spontan aorta dan usus. Dalam jenis VI, kecederaan mata yang sedikit menyebabkan kerap membran mereka, dan kyphoscoliosis menyebabkan kegagalan pernafasan. Dalam pesakit jenis ini, sclera sering berwarna biru. Dengan jenis IX, perubahan dalam sendi dan kulit adalah minimum. Jenis ini dikenal pasti terutamanya oleh pelanggaran metabolisme tembaga dan termasuk keadaan yang sebelum ini dirujuk sebagai sindrom kemerahan kulit (cutis laxa), yang diwarisi sebagai sifat dikaitkan dengan kromosom X yang dikaitkan dengan kromosom X oleh Ehlers - sindrom Danlos dan sindrom Menkes. Pesakit sering mengalami diverticula yang kerap berlaku pundi kencing, hernia dan kelainan tulang, termasuk ciri-ciri "tanduk" dan kelembutan kulit. Dalam kes yang sebelum ini dirujuk sebagai cutis laxa, ia adalah kelembutan kulit yang berfungsi sebagai gejala utama, memberikan pesakit kehadiran orang tua yang sudah tua. Mereka sering mengalami emphysema dan stenosis pulmonari.

Kecacatan molekul. Dalam sindrom I, II dan III, kecacatan molekul tidak diketahui. Apabila mikroskopi elektron kulit beberapa pesakit, anda boleh melihat struktur serat kolagen yang luar biasa, tetapi fibril yang serupa kadang-kadang dikesan dalam kulit orang yang sihat.

Pesakit dengan penyakit jenis IV kelihatan mempunyai kecacatan dalam sintesis atau struktur kolagen jenis III. Ini konsisten dengan hakikat bahawa mereka terdedah kepada perforasi spontan aorta dan usus, iaitu tisu yang kaya dengan jenis III kolagen. Dalam salah satu varian jenis IV, kecacatan itu terdiri daripada sintesis rantaian pro -? (III) struktur abnormal yang tidak normal. Mereka memasuki molekul jenis procollagen jenis III dalam nisbah stoikiometrik yang sama dengan rantai pro -? (III) yang normal, jadi kebanyakan molekul procollagen jenis III mengandungi satu atau lebih rantaian pro - (III) yang tidak normal. Molekul ini adalah "bunuh diri," atau saling melengkapi negatif, dan oleh itu kulit mengandungi hampir tidak ada jenis III kolagen. Dalam varian lain jenis IV, sintesis atau rembesan jenis procollagen jenis adalah terjejas.

Jenis-jenis sindrom Ehlers-Danlos VI pertama kali dikenalpasti dalam dua adik perempuan dengan alasan bahawa kolagen mereka mengandungi kurang daripada jumlah hidroksiilina yang biasa disebabkan kekurangan lysyl hydroxylase; Kegagalan enzim yang sama didapati pada pesakit lain. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah pesakit dengan gambaran klinikal sindrom jenis VI, kekurangan lysyl hydroxylase tidak dikesan.

Sindrom Type VII pertama kali dikenalpasti sebagai kecacatan dalam penukaran procollagen kepada kolagen pada pesakit yang mempunyai pergerakan dan dislokasi sendi yang berlebihan. Keadaan ini di peringkat molekul disebabkan oleh dua jenis gangguan genetik. Pada salah satu daripada mereka (jenis VIIA), terdapat kekurangan procollagen-proteinase - enzim yang memecahkan peptida N-terminal dari jenis procollagen I. Bentuk penyakit ini diwarisi sebagai sifat resesif autosomal. Bentuk kedua (VIIB) dicirikan oleh beberapa mutasi yang memberikan tentangan jenis I procollagen kepada tindakan N-proteinase. Enzim memerlukan pengekalan asal substrat protein dan tidak menjejaskan jenis I procollagen dengan pengubah yang diubah. Perubahan dalam urutan asid amino dalam rantai pro - jenis procollagen I boleh dilokalisasi di tapak yang jauh dari tapak enzim tindakan sebanyak 90 asid amino. Dalam kedua-dua varian (jenis VIIA dan VIIB) jenis VII, pemeliharaan N-propeptida dalam molekul membawa kepada pembentukan fibril yang sangat nipis. Sebagaimana yang telah diperhatikan, fibril nipis ini boleh mengambil bahagian dalam pembinaan tulang, tetapi tidak memberikan kekuatan yang diperlukan untuk ligamen dan beg artikular.

Kebanyakan pesakit yang diperiksa dengan sindrom jenis IX melanggar metabolisme tembaga (lihat Bab 77). Tahap rendah tembaga dan ceruloplasmin dalam serum disertai dengan kenaikan ketara dalam tahap tembaga dalam sel. Kecacatan molekul pada sesetengah pesakit nampaknya dikaitkan dengan sintesis faktor penyebaran yang terlibat dalam pengawalan sama ada gen metallothionein atau beberapa metabolisme tembaga lain.

Diagnosis Diagnosis masih berdasarkan tanda-tanda klinikal. Kajian biokimia untuk mengenal pasti gangguan yang diketahui masih sangat susah dan memakan masa. Dalam penyakit jenis IV, inkubasi kultur fibroblast kulit dengan proline radioaktif atau glisin yang diikuti oleh elektroforesis gel protein yang baru disintesis akan mengesan pelanggaran sintesis atau rembesan jenis procollagen III. Untuk diagnosis pranatal, pendekatan ini tidak boleh digunakan sekarang. Kajian tentang rembesan dan kelajuan pemprosesan jenis I procollagen dalam budaya fibroblas kulit memberi para penyelidik cara yang mudah untuk mengenal pasti kekurangan prolagenagen-N-proteinase dan mutasi struktur yang menghalang propeptida N-terminal daripada berpisah. Oleh itu, kaedah ini boleh digunakan dalam diagnosis VIIA dan VIIB jenis varian sindrom. Walau bagaimanapun, hasil analisis yang positif diperoleh semasa peperiksaan dan sesetengah pesakit dengan ketidaksempurnaan osteogenesis. Jika anda mengesyaki sindrom Ehlers - jenis Danlos IX, anda boleh mengesahkan diagnosis dengan menentukan tahap tembaga dan ceruloplasmin dalam budaya serum dan fibroblast. Tidak lama lagi, kita boleh mengharapkan penggunaan analisis DNA tertentu dalam memeriksa ahli keluarga yang mempunyai mutasi mutasi gen mutasi sindrom Jenis I. Mungkin, dalam keluarga dengan bentuk sindrom yang teruk, kaedah mengkaji polimorfisme panjang serpihan sekatan juga akan digunakan untuk diagnosis pranatal (lihat juga Bab 58).

Rawatan. Rawatan khusus tidak dikembangkan. Pembetulan pembedahan dan penguatkan ligamen artikular memerlukan pendekatan individu yang berhati-hati, kerana ligamen sering tidak memegang jahitan. Dalam semua pesakit, terutamanya jika jenis IV disyaki, adalah perlu untuk memeriksa keadaan sistem kardiovaskular. Apabila lebam menentukan keadaan sistem pembekuan dan pembekuan, tetapi keputusan kajian ini biasanya tidak berbeza dengan norma.

Manifestasi biasa. Sindrom Marfan ditentukan oleh perubahan ciri tiga jenis tisu penghubung: kerangka, okular dan kardiovaskular (Rajah 319-6). Sindrom ini diwarisi sebagai ciri dominan autosomal, dengan 15-30% daripada kes-kesnya berlaku dalam mutasi segar. Secara relatifnya, "melompat melalui generasi" ditentukan, disebabkan oleh ungkapan tidak berterusan. Di samping itu, dalam sesetengah keluarga, tanda-tanda individu (jenis "marfanoid" tipikal, kehelan lensa dan gangguan peredaran darah) boleh diwarisi secara berasingan. Dalam hal ini, diagnosis biasanya tidak dibuat sehingga sekurang-kurangnya seorang ahli keluarga mendedahkan perubahan ciri dalam sekurang-kurangnya dua daripada tiga sistem tisu penghubung.

Rajah. 319-6. Anak lelaki itu berumur 16 tahun dengan sindrom Marfan. Manifestasi sindrom termasuk kehelan lensa mata, wajah nipis panjang, jari panjang (arachnodactyly), anggota badan panjang (dolichostenomelia), dan kemurungan sternum (pectus excavatum) (ihsan J. G. Hall).

Anomali rangka. Pesakit biasanya lebih tinggi daripada saudara-mara mereka, dan lengan dan kaki mereka kelihatan lebih panjang. Nisbah bahagian atas badan (dari mahkota ke pubis) ke bahagian bawah (dari pubis ke kaki), sebagai peraturan, adalah dua penyimpangan piawai di bawah purata bagi umur, jantina dan kaum yang sama. Jari dan jari kaki biasanya panjang dan nipis (arachnodactyly atau dolichostenomelia), tetapi ia secara objektif sukar dibuktikan. Oleh kerana peningkatan panjang tulang rusuk, dada sering cacat, membentuk lekukan ("dada pembuat kasut") atau menonjol ("dada ayam"). Kadang-kadang dada jelas simetris. Selalunya scoliosis, selalunya dengan kyphosis.

Menurut pergerakan sendi pesakit boleh dibahagikan kepada tiga kumpulan. Kebanyakan mereka mempunyai hipermobiliti sederhana banyak sendi. Dalam sesetengah pesakit, ia lebih jelas (seperti dalam sindrom Ehlers-Danlos), tetapi sebilangan kecil mereka mempunyai sendi dan tangan yang terikat dengan tangan dan jari. Pesakit kumpulan ini (arachnodactyly berkontrak) kelihatan kurang terdedah kepada gangguan kardiovaskular.

Perubahan dalam sistem kardiovaskular. Biasanya injap mitral prolapses, aorta diluaskan. Pengembangannya bermula dari akar dan berkembang menjadi pembengkakan aneurisme dan pecah. Echocardiography amat berguna untuk mendiagnosis keabnormalan ini.

Gejala mata. Tanda khas adalah subluxation (ectopia) lensa biasanya ke atas. Walau bagaimanapun, ia hanya boleh dikesan dengan peperiksaan dengan lampu celah. Anjakan kanta di ruang anterior mata boleh menyebabkan glaukoma, tetapi ia sering berkembang selepas penyingkiran kanta. Panjang bola mata lebih besar daripada biasa, yang menimbulkan predisposisi untuk miopia dan detasmen retina.

Perubahan berkaitan. Striae boleh dilihat pada kulit bahu dan punggung. Untuk yang lain, ia tetap tidak berubah. Sesetengah pesakit mengalami pneumothorax spontan. Selalunya terdapat gerbang tinggi langit dan kaki.

Diagnosis Cara paling mudah untuk menubuhkan diagnosis adalah apabila pesakit atau ahli keluarganya mempunyai tanda obyektif dari subluxation lensa, pelebaran aorta, dan kyphoscoliosis yang teruk atau kecacatan dada. Apabila lensa ektopia dan aneurisme aorta sering didiagnosis, walaupun tidak ada tanda "marfanoid" atau sejarah keluarga. Semua pesakit yang disyaki sindrom ini perlu diperiksa dengan lampu celah dan echocardiography. Ia juga harus mengecualikan homocystinuria (lihat tab 319-3) untuk keputusan negatif ujian cyanidnitprusside untuk kehadiran disulfida dalam air kencing. Kanta ectopia juga boleh berlaku pada pesakit dengan sindrom Ehlers-Danlos I, II dan III, tetapi mereka tidak mempunyai penampilan marfanoid dan mencirikan perubahan kulit yang tidak hadir dalam sindrom Marfan.

Rawatan. Sama seperti penyakit keturunan lain dari tisu penghubung, tiada rawatan khusus untuk sindrom Marfan. Sesetengah pakar mencadangkan penggunaan propranolol (anaprilin) untuk mencegah komplikasi aortik yang teruk, tetapi keberkesanannya belum terbukti. Dalam beberapa kes, pembedahan aortic, aortic, dan mitral plasty dilakukan.

Scoliosis boleh berkembang, oleh itu pengukuhan mekanikal rangka dan fisioterapi diperlukan jika melebihi 20 ° atau pembedahan jika terus berkembang dan melebihi 45 °. Estrogen digunakan untuk menarche pada kanak-kanak perempuan dengan skoliosis progresif, tetapi keputusan tertentu tidak diperolehi.

Subluxation lensa jarang memerlukan penyingkiran mereka, tetapi pesakit mesti dipantau dengan teliti kerana kemungkinan detasmen retina.

Apabila kaunseling meneruskan dari kemungkinan 50% mewarisi gen yang tidak normal. Oleh sebab heterogenitas penyakit, keterukan dalam keturunan mungkin lebih besar atau kurang daripada ibu bapa. Wanita perlu dimaklumkan mengenai risiko kardiovaskular yang tinggi semasa hamil.

Penyakit tisu perut;

Penyakit keturunan tisu penghubung (displasia tisu penyambung)

Penyakit tisu penyambung keturunan

Penyakit keturunan tisu penghubung

Penyakit tisu penyambung keturunan. Penyakit Marfan. Mucopolysaccharidoses. Genotype.

Penyakit keturunan tisu penghubung

Apakah hiperkeratosis?

Portal perubatan terbesar yang didedikasikan untuk merosakkan tubuh manusia

Diagnosis, rawatan dan pencegahan erysipelas. Rawatan erysipelas di kaki. Foto

Kajian: Skinlite Masker Pengelupas-Kaki untuk Kaki - Penglihatan yang mengerikan!

Kehidupan selepas pemotongan

Keluarkan pinggang yang lebih rendah

Tibial condyle fractures

Penyakit tisu perut;

Penyakit keturunan tisu penghubung (displasia tisu penyambung)

Penyakit tisu penyambung keturunan

Penyakit keturunan tisu penghubung

Penyakit tisu penyambung keturunan. Penyakit Marfan. Mucopolysaccharidoses. Genotype.

Penyakit keturunan tisu penghubung

Baca Lebih Lanjut Mengenai Keseleo