Methotrexate untuk rheumatoid arthritis

Rheumatoid arthritis adalah penyakit kronik dari sifat autoimun yang memberi kesan kepada tisu artikular dan akhirnya membawa kepada kemusnahan rawan dan tulang. Sebagai peraturan, sendi berpasangan anggota badan dan lengan dipengaruhi: tangan, siku, lutut, pergelangan kaki, pergelangan kaki.

Penyebab penyakit ini belum dipelajari, walaupun terbukti bahawa sumber utama perkembangan proses radang adalah kerusakan sistem kekebalan tubuh. Tubuh mula menghasilkan antibodi, yang bertujuan untuk memusnahkan tisu mereka sendiri. Dengan pengumpulan sejumlah besar antibodi tersebut, "serangan" ke atas sendi meningkat, yang menyebabkan ubah bentuk mereka, fungsi muskuloskeletal yang terhad dan, akibatnya, kecacatan.

Rawatan Artritis Rheumatoid

Rawatan arthritis rheumatoid adalah rumit oleh kesukaran mendiagnosisnya pada peringkat awal. Seseorang boleh menjalani kehidupan aktif tanpa mengetahui masalah yang telah timbul. Dan walaupun penyakit ini diklasifikasikan sebagai kaedah terapi moden yang tidak boleh diubati, ia dapat mengurangkan keadaan pesakit dengan ketara, melegakan kesakitan dan menghalang perkembangan komplikasi yang serius.

Ubat yang digunakan dalam amalan perubatan hari ini dibahagikan kepada dua jenis utama: anti-radang dan imunosupresif. Bekas mengeluarkan keradangan dan kesakitan, ini menimbulkan respon imun, yang kemudian menekan pengeluaran antibodi dan menghalang perkembangan lanjut penyakit ini. Salah satu alat paling berkesan yang digunakan dalam memerangi artritis reumatoid ialah Methotrexate ubat.

Video di bawah ini memberikan maklumat mengenai arthritis rheumatoid, gejala dan diagnosisnya. Ia juga menangani rawatan penyakit ini, termasuk Methotrexate, ubat yang mempunyai keberkesanan yang terbukti.

Mekanisme tindakan

Ubat ini menyebabkan beberapa reaksi kimia dalam tubuh, yang bertujuan untuk penebusan proses autoimun yang menyebabkan keradangan sendi. Methotrexate mempunyai kesan sitotoksik, dan juga mempunyai sifat teratogenik, yang membantu menghalang perkembangan hakisan permukaan artikular. Sel yang bertanggungjawab terhadap pengeluaran antibodi mati, dan hasil terapeutik yang stabil diperhatikan. Gejala ciri rheumatoid arthritis hilang - pesakit merasakan peningkatan yang ketara dalam kesejahteraan.

Proses rawatan dengan methotreksat adalah panjang, dan dalam beberapa kes ia ditetapkan walaupun untuk kehidupan. Kesan yang kelihatan hanya berlaku selepas penggunaan biasa selama 2-3 bulan. Untuk menyesuaikan dos dan memantau perubahan dalam keadaan pesakit, lawatan berjadual ke reumatologi sekurang-kurangnya 1 kali dalam 3 bulan adalah perlu.

Methotrexate berkesan digabungkan dengan ubat lain. Gabungan popular:

• Methotrexate + kumpulan bukan steroid (Celecoxib, Meloxicam). Matlamat - penyetempatan kesakitan pesat.
• Methotrexate + agen biologi (Rituximab, Infliximab). Penggunaan tandem semacam ini bukan sahaja dapat menghilangkan proses keradangan, tetapi juga untuk melindungi sendi daripada kemusnahan.

Permohonan

Arahan untuk kegunaan rheumatoid arthritis Methotrexate melibatkan beberapa pilihan untuk pentadbirannya: dalam bentuk tablet dan suntikan. Suntikan yang ditetapkan dalam kes penyerapan yang rendah dari ubat dari usus, serta muntah-muntah, loya dan kekejangan perut. Dos ubat ini ditentukan untuk setiap pesakit secara individu, bergantung pada peringkat penyakit, fasa (aktif, tempoh remisi), tahap pengeluaran antibodi dalam tubuh.

Ubat ini diambil 1 kali seminggu, dan untuk penghadaman yang lebih baik, dos mingguan dibahagikan kepada 3 peringkat dengan selang antara dosis 12 jam. Dos biasa dadah adalah 7.5-25 mg selama 7 hari. Secara beransur-ansur, jisim bahan meningkat untuk mencapai keseimbangan optimum antara kesan sampingan yang berlaku dan pengurangan kesakitan. Secara luaran, dinamika positif dinyatakan dalam pengurangan bengkak dan kemerahan sendi, meningkatkan mobilitas mereka, toleransi pesakit yang lebih baik terhadap tenaga kerja fizikal.

Sehari selepas mengambil Methotrexate dos berikutnya, asid folik perlu diambil.

Sekiranya sebab tertentu ubat tidak diambil tepat pada masanya, maka hari yang tidak dijawab dikecualikan daripada jadual. Tidak sekali-kali tidak boleh menggandakan dos dalam kemasukan mingguan seterusnya untuk mengelakkan komplikasi serius.

Contraindications

Methotrexate mempunyai beberapa kontraindikasi. Penerimaannya dikontraindikasikan dalam situasi berikut:

• Kepekaan individu meningkat kepada dadah;
• kehamilan dan laktasi;
• tuberkulosis;
• HIV;
• alkohol;
• kegagalan buah pinggang;
• ulser perut;
• hepatitis;
• sirosis hati;
• onkologi;
• terapi radiasi;
• diskrasia darah;
• gout.

Juga, dalam tempoh terapi, seseorang harus mengelakkan pendedahan yang berpanjangan kepada matahari dan mengehadkan penggunaan ubat-ubatan dengan hepatotoksisiti. Terlalu banyak tekanan pada hati boleh membawa kepada masalah disfungsi yang serius. Dilarang menggunakan dadah ini kepada orang yang sangat tua dan kanak-kanak.

Konsepsi tidak digalakkan semasa proses rawatan dan pada akhir kursus. Bagi lelaki, tempoh pembaharuan badan adalah 2-3 bulan, untuk wanita - sekurang-kurangnya satu kitaran ovulasi. Untuk penghapusan toksin lebih cepat dan kualitatif, kalsium folinate biasanya ditadbir (intramuskular atau intravena disuntik dengan aliran).

Semasa tempoh rawatan, adalah perlu untuk menjauhkan diri daripada vaksinasi dengan vaksin virus, dan juga untuk mengelakkan hubungan dengan orang yang baru-baru ini telah vaksin terhadap polio.

Kesan sampingan

Walaupun keberkesanannya tidak dapat dinafikan, Methotrexate, jika digunakan secara tidak wajar atau disebabkan oleh ciri-ciri individu organisma, boleh mencetuskan kesan sampingan berikut:

• penurunan paras darah leukosit dan sel darah merah;
• penyakit hati dan saluran gastrousus;
• penampilan sesak nafas dan batuk kering;
• penyakit berjangkit teruk;
• ruam kulit;
• stomatitis;
• malfungsi di pankreas;
• ketidakseimbangan sistem peredaran darah;
• anemia;
• kehilangan rambut;
• mual;
• cirit-birit;
• kelegaan umum dan keletihan.

Adalah penting untuk memahami bahawa peratusan kemungkinan perkembangan kesan sampingan tertentu adalah berbeza untuk semua pesakit, tetapi dalam mana-mana kes, kebanyakan simptom dari senarai di atas hilang selepas tamat kursus terapi.

Methotrexate adalah ubat utama dalam rawatan rheumatoid arthritis. Dalam peratusan istilah, keputusan positif diperhatikan dalam 80% pesakit, baki 20% pengalaman melegakan sebahagian daripada gejala penyakit, atau benar-benar tidak sensitif terhadap ubat ini.

Oleh kerana alat ini mempunyai kesan menindas pada sistem kekebalan tubuh dan meningkatkan risiko kejadian pelbagai jangkitan, disarankan untuk membatalkan penerimaannya secara sementara dengan menormalkan gejala klinikal yang berterusan.

Ulasan

Saya telah mengalami artritis reumatoid selama 10 tahun. Dua tahun yang lalu, saya mula mengambil methotrexate pada peringkat tahap kedua aktiviti keradangan. Dos dari 2.5 mg per minggu secara beransur-ansur meningkat kepada 12 mg seminggu dan dalam jumlah ini diambil 1.4 tahun. Kesan sampingan, loya, cirit-birit dan ruam kulit (jerawat kecil di kawasan pipi dan dahi) secara berkala menyeksa saya. Apabila keadaan lebih kurang normal, doktor mengurangkan dos hingga 10 mg seminggu, yang saya ambil sekarang. Mobiliti sepenuhnya tidak pulih (sendi lutut sakit), tetapi ada peningkatan.

Svetlana, 30 tahun

Saya mengalami penyakit ini separuh daripada penyakit saya, dari 14 tahun. Melalui semua lingkaran neraka - kesakitan liar di sendi lutut dan siku, kepincangan, kecacatan. Tidak peduli apa ubat yang dia minum (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), dicukur tauredon, mengeluarkan cecair dari lutut - itu sahaja. Setahun yang lalu, saya mula minum methotrexate, dosnya terlalu besar (15 mg seminggu), tetapi saya berasa lebih baik, sekurang-kurangnya, saya tidak lagi lemas dan tidur pada waktu malam. Saya membeli pengeluaran Austria yang tepat, tidak begitu berat untuk perut.

Semuanya bermula dengan kesakitan di tangan, saya berjalan lama untuk doktor, sehingga saya didiagnosis dengan arthritis rheumatoid. Dia menolak sulfasalazine, arthrophon dan diclofenac, tetapi tidak memberikan apa-apa keputusan khas. Sekarang saya telah mengambil methotrexate (3 tablet seminggu) selama 2 tahun, kesakitan telah menurun, tetapi untuk meletakkan tangan saya bergerak pada waktu pagi saya mengambil 1 tablet indomethacin untuk malam. Baik dan dalam sukan selari, berjalan bahkan melalui kekerasan, kadang-kadang saya membuat kompres dengan dimexidum.

Methotrexate (Methotrexate)

Kandungannya

Formula struktur

Nama Rusia

Nama Latin bahan Methotrexate

Nama kimia

N- [4 - [[(2,4-Diamino-6-pteridinyl) metil] methylamino] benzoyl] -L-glutamat asid (dan dalam bentuk garam disodium)

Formula kasar

Kumpulan farmakologi Methotrexate

Klasifikasi nosologi (ICD-10)

Kod CAS

Ciri-ciri bahan Methotrexate

Kumpulan antimetabolit analog struktur asid folik. Serbuk kristal berwarna kuning atau oren kuning. Praktikal tidak larut dalam air dan alkohol, bersifat hygroscopic dan tidak stabil terhadap tindakan cahaya. Terdapat dalam bentuk jisim berlius yang berliku-liku dari kuning ke kuning-coklat, larut dalam air. Berat molekul 454.45.

Farmakologi

Menghalang dihydrofolate reductase (DHF), yang mengubah asid dihydrofolic menjadi asid tetrahidrofolic, yang merupakan penderma kumpulan satu-karbon dalam sintesis nukleotida purine dan thymidylate yang diperlukan untuk sintesis DNA. Selain itu, methotrexate dalam sel menjalani polyglutination untuk membentuk metabolit yang mempunyai kesan perencat bukan sahaja pada DHF, tetapi juga pada enzim yang bergantung kepada folat, termasuk sintetik thymidylate, 5-aminoimidazole - transamylase 4-carboxamidoride-nukleotida (AICAR).

Menindas sintesis dan pembaikan DNA, mitosis sel, hingga ke tahap yang lebih sedikit mempengaruhi sintesis RNA dan protein. Ia mempunyai kekhususan S-fasa, aktif terhadap tisu dengan aktiviti proliferative sel yang tinggi, menghalang pertumbuhan tumor malignan. Yang paling sensitif secara aktif membahagikan sel-sel tumor, serta sumsum tulang, embrio, membran mukus rongga mulut, usus, pundi kencing.

Ia mempunyai kesan sitotoksik, mempunyai sifat teratogenik.

Dalam kajian tentang karsinogenisiti, didapati metotreksat menyebabkan kerosakan kromosom dalam sel-sel somatik haiwan dan sel sumsum manusia, tetapi ini tidak memungkinkan untuk membuat kesimpulan akhir mengenai karsinogenik dadah.

Keberkesanan methotrexate dalam rawatan asma bronkial (bergantung kepada steroid), penyakit Crohn, kolitis ulseratif kronik, mycosis kulat (peringkat akhir), Sindrom Reiter, erythroderma reticular (Sézary syndrome), psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis remaja, untuk mencegah transplantasi jantung untuk mencegah penyakit jantung.

Selepas pengambilan dalam dos 30 mg / m 2 dan ke bawah adalah cepat dan sepenuhnya diserap dari saluran gastrointestinal (bioavailabiliti kira-kira 60%). Pada kanak-kanak dengan leukemia, kadar penyerapan berkisar antara 23 hingga 95%. Penyerapan berkurangan dengan ketara apabila melebihi dos 80 mg / m 2 (mungkin akibat kesan tepu). C_maks dicapai dalam 1-2 jam dengan pentadbiran lisan dan selepas 30-60 minit dengan pentadbiran i / m. Pengambilan makanan melambatkan masa yang diperlukan untuk mencapai C_maks, selama kira-kira 30 minit, tetapi tahap penyerapan dan bioavailabiliti tidak berubah.

Selepas dihidupkan secara mendadak dalam jumlah yang sama dengan isipadu jumlah cecair badan. Volum awal pengagihan adalah 0.18 l / kg (18% berat badan), jumlah keseimbangan pengedaran adalah 0.4-0.8 l / kg (40-80% berat badan).

50-60% methotrexate yang beredar di dalam katil vaskular dikaitkan dengan protein (terutamanya albumin).

Melalui BBB apabila diberikan secara lisan atau parenteral hanya melalui tahap tertentu (bergantung kepada dos); selepas pentadbiran intratekal dalam kuantiti yang banyak memasuki peredaran sistemik. Ia disembur ke dalam susu ibu, melalui plasenta (mempunyai kesan teratogenik pada janin).

Berterabolisme dalam sel hati dan sel-sel lain untuk membentuk polyglutamates (inhibitor DHF dan thymidylate synthetase), yang boleh ditukar kepada methotrexate oleh tindakan hydrolases. Sebahagiannya dimetabolisme oleh mikroflora usus (selepas pengingesan). Sejumlah kecil derivatif polyglutamine disimpan dalam tisu untuk masa yang lama. Masa pengekalan dan tempoh tindakan metabolit aktif bergantung pada jenis sel, tisu, dan jenis tumor. Berat metabolik (apabila mengambil dos biasa) hingga 7-hydroxymetotrexate (kelarutan dalam air adalah 3-5 kali lebih rendah daripada methotrexate). Pengumpulan metabolit ini berlaku apabila mengambil methotrexate dosis tinggi, yang ditetapkan untuk rawatan osteosarcoma.

Akhir t_1/2 bergantung kepada dos dan 3-10 jam dengan pengenalan rendah dan 8-15 jam - dos metotreksat yang tinggi. 80-90% v / v dos yang diberikan dikeluarkan oleh buah pinggang tidak berubah oleh penapisan glomerular dan rembesan tubular aktif dalam masa 24 jam, dan kurang daripada 10% dari empedu. Pembersihan methotrexate berbeza secara meluas, berkurang dengan dos yang tinggi.

Pembuangan dadah pada pesakit dengan asites teruk atau pengaliran ke dalam cairan pleural adalah perlahan.

Penggunaan bahan Methotrexate

Karsinoma rahim kronik, leukemia limfositik akut, tumor CNS (leukemoid infiltration meninges), kanser payudara, kanser kepala dan leher, kanser paru-paru, pundi kencing, perut; Penyakit Hodgkin, limfoma bukan Hodgkin, retinoblastoma, osteosarcoma, sarcoma Ewing, sarcoma tisu lembut; psoriasis refraktori (hanya dengan diagnosis yang ditetapkan dalam kes rintangan kepada jenis terapi lain), rheumatoid arthritis.

Contraindications

Hipersensitiviti, immunodeficiency, anemia (termasuk hipo- dan aplastik), leukopenia, trombositopenia, leukemia dengan sindrom hemorrhagic, kegagalan hati atau buah pinggang.

Sekatan ke atas penggunaan

Penyakit berjangkit, ulser mulut dan saluran pencernaan, pembedahan baru-baru ini, gout atau batu ginjal dalam sejarah (risiko hiperkuremia), warga tua dan kanak-kanak.

Digunakan semasa kehamilan dan penyusuan

Kontraindikasi dalam kehamilan (boleh menyebabkan kematian janin atau menyebabkan kecacatan kongenital).

Kategori tindakan pada janin oleh FDA - X.

Pada masa rawatan harus berhenti menyusu.

Kesan Sampingan Methotrexate

Daripada sistem saraf dan organ-organ deria: encephalopathy (terutamanya apabila diberikan dos pelbagai intrathecal serta pada pesakit selepas penyinaran otak), pening, sakit kepala, penglihatan kabur, mengantuk, afasia, sakit belakang, kekejangan pada otot belakang leher, sawan, lumpuh, hemiparesis; dalam beberapa kes - keletihan, kelemahan, kekeliruan, ataxia, gegaran, kerengsaan, koma; konjungtivitis, berair yang berair, katarak, fotophobia, kebutaan kortikal (pada dos yang tinggi).

Sejak sistem peredaran darah (darah, hemostasis): anemia, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia, lymphopenia (terutamanya T-limfosit), hypogammaglobulinemia, pendarahan, septisemia kerana leukopenia; jarang - pericarditis, lelehan perikardium, hypotension, perubahan thromboembolic (trombosis arteri, trombosis serebrum, trombosis vena dalam, buah pinggang urat trombosis, thrombophlebitis, embolisme pulmonari).

Di bahagian sistem pernafasan: jarang - pneumonitis interstisial, fibrosis pulmonari, pembengkakan jangkitan paru-paru.

Dari saluran penghadaman: gingivitis, sakit tekak, Vesicular kolitis, tiada selera makan, loya, muntah, cirit-birit, kesukaran menelan, melena, ulser mukosa gastrousus, pendarahan gastrousus, usus, kerosakan hati, fibrosis, dan sirosis hati (kebarangkalian meningkat pada pesakit menerima terapi berterusan atau jangka panjang).

Dengan sistem genitourinary: cystitis, nefropati, azotemia, hematuria, atau nefropati hyperuricemia teruk, senggugut, oligospermia tidak stabil, oogenesis terjejas dan proses spermatogenesis, kecacatan janin.

Untuk kulit: erythema kulit, gatal-gatal, rambut gugur (jarang), photosensitivity, ecchymosis, ruam jerawat-suka, melecet, mengelupas, atau de-pigmentasi kulit, lepuh, folliculitis, telangiectasia, toksik epidermis Necrolysis Stevens - Johnson.

Reaksi alahan: demam, menggigil, ruam, urticaria, anafilaksis.

Lain-lain: imunosupresi, jarang - jangkitan oportunis (bakteria, virus, kulat, protozoal), osteoporosis, vasculitis.

Interaksi

Dikuatkan dan berpanjangan tindakan methotrexate, yang membawa kepada mabuk, menggalakkan penggunaan serentak NSAID, barbiturat, sulfonamides, kortikosteroid, tetracycline, trimethoprim, chloramphenicol, dan paraaminogippurovoy para-aminobenzoic asid, probenecid. Asid folik dan derivatifnya mengurangkan keberkesanannya. Ia meningkatkan kesan antikoagulan tidak langsung (derivatif coumarin atau indanedione) dan meningkatkan risiko pendarahan. Ubat penisilin mengurangkan pembebasan buah pinggang methotrexate. Dengan penggunaan serentak methotrexate dan asparaginase, mungkin untuk menyekat tindakan methotrexate. Neomycin (untuk pentadbiran mulut) boleh mengurangkan penyerapan methotrexate (untuk pentadbiran lisan). Dadah yang menyebabkan perubahan patologi dalam peningkatan darah leukopenia dan / atau thrombocytopenia, jika ubat ini mempunyai kesan yang sama pada fungsi sum-sum tulang sebagai methotrexate. Ubat lain yang menghalang fungsi sumsum tulang atau terapi radiasi merapatkan kesan dan menghalang fungsi sumsum tulang secara tambahan. Kesan sitotoksik sinergistik dengan cytarabine dengan penggunaan serentak. Dengan penggunaan methotrexate secara serentak (intrathecally) dengan gangguan neurologi acyclovir (parenteral) mungkin. Dalam kombinasi dengan vaksin virus hidup, ia boleh menyebabkan peningkatan proses vaksin virus vaksin, peningkatan dalam kesan sampingan vaksin dan pengurangan pengeluaran antibodi sebagai tindak balas terhadap pentadbiran vaksin hidup dan tidak aktif.

Berlebihan

Gejala: Tiada gejala tertentu.

Rawatan: pentadbiran segera kalsium folinat untuk meneutralkan kesan myelotoksik methotrexate (secara lisan, intramuskular atau intravena). Dos kalsium folinata harus sekurang-kurangnya sama dengan dos metotreksat, ia mesti dimasukkan dalam jam pertama; dos berikutnya diberikan seperti yang diperlukan. Mereka meningkatkan penghidratan organisma, alkali air kencing untuk mengelakkan pemendakan dadah dan metabolitnya dalam saluran kencing.

Laluan pentadbiran

Di dalam, parenterally (v / m, iv, intraarterial, intrathecal), bergantung kepada keterangan.

Bahan-bahan pencegahan Methotrexate

Sapukan di bawah pengawasan perubatan yang teliti. Untuk pengesanan awal gejala toksik perlu memantau keadaan darah periferi (kiraan leukocyte dan platelet tuduhan: pertama, satu hari, maka setiap 3-5 hari dalam bulan yang pertama, maka 1 kali dalam 7-10 hari dalam pengampunan - 1 setiap 1-2 minggu), aktiviti transaminase hati, fungsi buah pinggang, fluoroskopi secara berkala organ-organ dada. MTX dihentikan jika bilangan limfosit dalam darah adalah kurang daripada 1.5 x 10 9 / L, bilangan neutrofil - kurang daripada 0.2 x 10 9 / L, platelet kurang daripada 75 x 10 9 / l. Meningkatkan kadar kreatinin sebanyak 50% atau lebih daripada kandungan asal memerlukan pengukuran kreatinin berulang. Meningkatkan tahap bilirubin memerlukan terapi detoksifikasi intensif. Kajian hematopoiesis sumsum tulang disyorkan sebelum rawatan, 1 kali dalam tempoh rawatan dan pada akhir kursus. tahap methotrexate dalam plasma ditentukan selepas akhir infusi, dan 24, 48 dan 72 jam (untuk mengesan tanda-tanda ketoksikan, yang berlabuh dengan memperkenalkan kalsium folinate).

Semasa rawatan dalam dos yang tinggi dan tinggi, adalah perlu untuk memantau pH air kencing (tindak balas harus beralkali pada hari pentadbiran dan untuk 2-3 hari akan datang). Untuk tujuan ini, campuran 40 ml penyelesaian 4.2% natrium bikarbonat dan 400-800 ml larutan isotonik natrium klorida sehari sebelum, pada hari rawatan, dan dalam 2-3 hari akan datang, disuntik ke dalam IV. Rawatan dengan metotreksat dalam dos yang tinggi dan tinggi digabungkan dengan penghidratan yang lebih baik (sehingga 2 liter cecair sehari).

Ia perlu memberi perhatian khusus kepada kes mengurangkan sumsum tulang hematopoietic disebabkan oleh radioterapi, kemoterapi, atau penggunaan berpanjangan ubat-ubatan tertentu (derivatif sulfonamide amidopirina, chloramphenicol, indomethacin). Dalam kes sedemikian, keadaan umum biasanya bertambah teruk, yang mewakili bahaya paling besar untuk pesakit yang muda dan tua.

Dengan perkembangan cirit-birit dan stomatitis ulseratif, terapi dengan methotrexate mesti terganggu, jika tidak, ia boleh menyebabkan perkembangan enteritis hemorrhagic. Sekiranya terdapat tanda-tanda keracunan pulmonari (terutamanya batuk kering tanpa dahak), rawatan dengan methotrexate disyorkan untuk dihentikan kerana risiko kesan toksik yang mungkin tidak dapat dipulihkan pada paru-paru. Dengan berhati-hati yang diberikan kepada pesakit dengan fungsi hati dan / atau buah pinggang yang merosot (mengurangkan dos).

Penggunaan alkohol dan dadah dengan hepatotoksisiti harus dielakkan, kerana penggunaan mereka dalam rawatan methotrexate meningkatkan risiko kerosakan hati; tinggal lama di bawah sinar matahari. Dengan rawatan gabungan, setiap ubat harus diambil pada waktu yang dijadualkan; dengan dos yang tidak dijawab, ubat tidak diambil, dos tidak berlipat ganda.

Semasa tempoh rawatan, vaksinasi dengan vaksin virus tidak disyorkan, hubungan dengan orang yang telah menerima vaksin terhadap poliomielitis dan pesakit yang mempunyai jangkitan bakteria harus dielakkan. Vaksin virus hidup tidak boleh digunakan pada pesakit dengan leukemia dalam peringkat remisi selama sekurang-kurangnya 3 bulan selepas kemoterapi terakhir. Imunisasi dengan vaksin polio mulut untuk orang yang bersentuhan dengan pesakit sedemikian, terutamanya ahli keluarga, harus ditangguhkan.

Tanda-tanda kemurungan fungsi sumsum tulang, pendarahan yang luar biasa atau pendarahan, najis berlambat hitam, darah dalam air kencing atau najis atau titik bintik merah pada kulit memerlukan nasihat perubatan dengan segera.

Berhati-hati untuk mengelakkan luka tidak sengaja dengan objek tajam (pisau cukur keselamatan, gunting), elakkan sukan bersentuhan atau situasi lain di mana pendarahan atau kecederaan mungkin berlaku.

Kehadiran ascites, exudates pleura, efusi di kawasan luka operatif menyumbang kepada pengumpulan methotrexate dalam tisu dan meningkatkan tindakannya, yang boleh mengakibatkan keracunan badan.

Campur tangan pergigian harus, jika mungkin, selesai sebelum permulaan terapi atau ditangguhkan sehingga gambar darah dinormalisasi (mungkin meningkatkan risiko infeksi mikroba, memperlambat proses penyembuhan, gusi berdarah). Semasa rawatan, gunakan berhati-hati apabila menggunakan berus gigi, floss atau toothpicks.

Pesakit yang mengalami akibat methotrexate thrombocytopenia disyorkan mengambil langkah berjaga-jaga (had venipuncture kekerapan, kegagalan / m suntikan memegang kencing dan najis ghaib rahsia darah, mencegah sembelit, penolakan penggunaan asid acetylsalicylic, dan lain-lain ), dengan leukopenia - memantau dengan teliti perkembangan jangkitan. Pada pesakit dengan neutropenia dengan peningkatan suhu, penggunaan antibiotik perlu dimulakan secara empirik.

Arahan khas

Methotrexate untuk suntikan dalam bentuk serbuk lopofilik kerana kehadiran pengawet tidak sesuai untuk pentadbiran intrathek.

Konsepsi perlu dielakkan semasa rawatan dengan methotrexate dan selepas itu (untuk lelaki - 3 bulan selepas rawatan, untuk wanita - sekurang-kurangnya satu kitaran ovulasi). Selepas rawatan dengan methotrexate, penggunaan kalsium folinate disyorkan untuk mengurangkan kesan toksik dos tinggi dadah.

Adalah perlu untuk mematuhi peraturan yang perlu untuk kegunaan dan pemusnahan dadah.

Mekanisme tindakan methotrexate

■ Mempengaruhi tindak balas imun humoral dan selular, menghalang percambahan T-dan B-limfosit.

■ Menghalang aktiviti monocytes, fibroblas.

■ Mengurangkan sintesis IgG.

■ Menindas aktiviti makrofag.

■ Mengurangkan ungkapan TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Menghalang aktiviti reduktase dehidrofolat.

■ Memahami apoptosis sel imunokompeten.

■ Mengurangkan aktiviti metalloproteinases matriks.

■ Mempunyai kesan anti-radang langsung dan tidak langsung. A meta-analisis ujian plasebo terkawal dan menggunakan praktikamnogoletnego MT mencadangkan bahawa keberkesanan MTX monoterapi dari tiada kepada plasebo dan tidak lebih rendah daripada DMARDs lain, dan pada awal kecekapan RA MT tidak kalah dengan keberkesanan monoterapi inhibitors TNF-alpha. Rawatan jangka panjang MT menyumbang kepada pembangunan kesan klinikal yang stabil, kedua-dua gejala (pengurangan kesakitan pada sendi, kekakuan, peningkatan status berfungsi) dan asas (perencatan tulang rawan dan pemusnahan tulang). Penggunaan MT dengan RA lama sedikit lebih efektif daripada tahap lanjut. Pesakit dengan RA mengambil MT untuk tempoh yang panjang, dianggarkan pada beberapa tahun, yang jarang dilihat dalam rawatan DMARD lain. Terapi berpanjangan sedemikian membolehkan mengurangkan keperluan harian untuk GKi NSAIDs, sehingga penghapusan lengkap mereka. MT membolehkan untuk menstabilkan atau melambatkan kemerosotan kemusnahan bersama, lebih daripada emas parenteral dan azathioprine, dan setakat yang sama seperti leflunomide atau cyclosporin A. Ia digabungkan dengan DMARDs lain, biologi kejuruteraan genetik, dan prednison yang membolehkan anda mencapai prestasi yang lebih tinggi dengan tahap keselamatan yang sama. Gabungan dengan sulfasalazine tidak ditunjukkan, kerana ia tidak menyebabkan peningkatan keberkesanan baik MT atau sulfasalazine. MT ditelan, subcutaneously dan intramuscularly. Walaupun ia paling sering diambil secara lisan, ramai lebih suka laluan pentadbiran parenteral, kerana ini meningkatkan aktiviti farmakologi dadah, dan spektrum kejadian buruk menurun. Penggunaan MT biasanya bermula dengan 7.5 mg / minggu, tanpa mengira umur dan kehadiran penyakit komorbid. Dos secara beransur-ansur meningkat sebanyak 2.5 atau 5 mg / minggu. Jika aktiviti keradangan tidak dikurangkan, dos MT meningkat kepada 20-25 mg / minggu, dan dalam sesetengah pesakit hingga 30 mg / minggu. Penggunaan dosis tinggi MT (15-25 mg / minggu) dikaitkan dengan keberkesanan yang lebih tinggi dengan toleransi yang setara. Tempoh dari permulaan rawatan kepada kemunculan kesan positif biasanya 4-6 minggu.

Kesan yang tidak diingini dalam rawatan MT berlaku dalam setiap pesakit kedua. Mereka adalah disebabkan oleh pelbagai sebab, dan mereka sering dikaitkan dengan kekurangan folat (komplikasi gastrousus), adalah paparan reaksi adenozinzavisimyh (nodulez, ketoksikan saraf) atau tindak balas yang berkaitan dengan pengumpulan metabolit poliglyutaminirovannyh (hepatoksisiti). Komplikasi yang mungkin idiosinkratik dan alergi (pneumonitis, maculopapulosis).

Faktor yang mempengaruhi kekerapan dan keterukan kesan sampingan MT termasuk dos tinggi tunggal, pendedahan yang lama, usia lanjut, kegagalan buah pinggang, penggunaan serentak antifolates lain (Mclnnesetal., 2009), dan juga jumlah dos, laluan pentadbiran, mod penerimaan ubat yang dipindahkan penyakit (hepatitis, hemocytopenia) dan komorbiditi (penyalahgunaan alkohol, kerosakan pada paru-paru, hati, buah pinggang). Dalam nada yang sama, mempunyai nilai patologi visceral penyakit yang mendasari (fibrosing alveolitis, fibrosis hati), negeri fungsi organ-organ yang terjejas dan sistem badan (kekurangan hepatocellular, disfungsi buah pinggang), terapi seiring, kepekaan individu (kuantiti, keanehan, kesan umur) dan bentuk nosological.

Selalunya komplikasi timbul dari saluran atas gastrousus (mucositis, Vesicular yg menyebabkan hakisan, loya, muntah-muntah, sakit di bahagian atas abdomen, pencernaan yg terganggu usus, melena, ulser mukosa saluran gastrousus, berdarah enterocolitis) dan hyperenzymemia sebagai persediaan paparan hepatoksisiti. Fibrosis hati yang disebabkan oleh MT jarang terdapat pada pesakit dengan kerap pemantauan keracunan hati. Bagi biopsi hati, ia bukan kajian yang perlu untuk rawatan MT. Kajian sedemikian disyorkan apabila kekurangan hepatoselular berlaku semasa rawatan MT dan selepas penamatannya.

Pneumonitis hipersensitif adalah komplikasi yang jarang berlaku dan tidak bergantung kepada dos kumulatif, umur atau cara pentadbiran dadah. Separuh daripada kes itu berlaku dalam 32 minggu pertama terapi. Komplikasi ini disertai oleh sesak nafas dan batuk yang tidak produktif. Manifestasi klinikalnya boleh dihapuskan dengan penghapusan dadah dan pelantikan GK. Faktor yang menonjol untuk perkembangan pneumonitis adalah usia tua dan diabetes. Perkembangan pneumonitis dengan hasil dalam fibrosis pulmonari biasanya tidak dipatuhi.

Komplikasi hematologi (leukopenia, trombositopenia, anemia megaloblastik, pancytopenia) berlaku dalam 3% pesakit yang dirawat dengan MT. Ubat itu berpotensi teratogenik, jadi perancang perlu dilakukan semasa mengambilnya. Kurang biasa, terdapat jawapan neuroendocrine (sakit kepala, lesu, demam, senggugut, air pasang, oligospermia), penyertaan dalam menengah (bakteria, virus, kulat, protozoa) jangkitan, tindak balas alahan (pruritus, maculopapular ruam) dan peningkatan keguguran rambut, akut kegagalan buah pinggang, azotemia, hematuria kasar, dan pendarahan hidung berulang dengan perkiraan platelet biasa.

Untuk mengurangkan risiko kejadian buruk dalam rawatan MT, pemantauan berhati-hati, pentadbiran parenteral, dan pengambilan asid folik adalah disyorkan. Penggunaan MT dengan asid folik dapat mengurangkan risiko perkembangan dan keterukan kesan sampingan gastrousus, hematologi, serta mencegah perkembangan mucositis atau peningkatan aminotransferase. Asid folat biasanya ditetapkan untuk 1-3 μg / hari pada hari bebas dari MT. Ia mengurangkan aktiviti MT, tetapi tindakan ini nampaknya tidak penting dan pada asasnya tidak mempengaruhi keberkesanan ubat utama. Asid folinik (leucovorin) juga membantu mengurangkan folat dan lebih aktif daripada asid folik. Ia ditunjukkan untuk pesakit dengan keracunan MT yang dikembangkan dengan ketara dan ketara.

Dalam rawatan MT, seperti dengan ubat-ubatan sitotoksik lain, kompleks gejala penyakit sitotoksik berkembang. Manifestasi utamanya adalah sindrom oral, myelosuppression, hepatitis, enteropati nekrotik, epilepsi. Sindrom lisan ditunjukkan oleh bengkak mukosa mulut, hyperkeratosis kecil, stomatitis ulseratif. Myelosuppression perlu didiagnosis dengan leukopenia.

Tarikh ditambah: 2015-08-14; Views: 351; PEKERJAAN PERISIAN ORDER

A. Mekanisme tindakan methotrexate.

Methotrexate menghalang DHFR terpencil dari sel mamalia dan bakteria,

walaupun ia biasanya tidak menembusi sel bakteria [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Tindakan metotreksat sangat spesifik: ia menyebabkan perencatan 50% DHFR pada kepekatan 10_9 M, di mana ia tidak menjejaskan sebarang enzim lain.

Reduktase dihydrofolate dengan pelbagai jenis boleh memangkinkan pemulihan kedua-dua folat dan dihydrofolate, walaupun dihydrofolate bertindak balas dengan enzim vertebrata 4-10 kali lebih cepat daripada folat. Kadar pemulihan folat oleh enzim bakteria adalah sangat rendah [Blakley, 1969].

Analisa sinar-X untuk reduktase dihydrofolate (DGFR), yang dijalin dengan methotrexate, membolehkan pemahaman yang lebih mendalam mengenai mekanisme tindakan perencat ini dan menggambarkan interaksi ubat dengan reseptor [Matthews et al., 1977], kemudian Bolin et al. (1982) menggunakan instrumen dengan resolusi sehingga 0.17 nm. Diagram enzim DHFR, coenzyme (NADPH) dan methotrexate dibentangkan dalam Rajah. 9.4. Enzim yang digambarkan di dalamnya diperolehi daripada bakteria Lactobacillus casei dan penulis yang sama melaporkan DHFR (crystallized dengan methotrexate) yang diekstrak daripada bakteria E. coli. Walau bagaimanapun, mereka gagal menjernihkan methotrexate bersama-sama dengan DHFR, diekstrak dari badan mana-mana vertebrata.

Methotrexate mengikat enzim yang diperolehi daripada L. casei, seperti berikut. Anion Asp-26 enzim terikat pada kation amidinium yang terbentuk daripada atom N-1 dan NH-2₂ bahan ubat (nilai pK_a diberikan dalam ruang N-1 jadual. 9.3). Kumpulan-kumpulan amino yang terikat pada atom C-4 dari bahan dadah membentuk ikatan hidrogen dengan kumpulan karbonil Leu-4 dan Ala-97. Kumpulan a-Darboxyl metotreksat enzim glutamin membentuk ikatan ionik dengan rantai sampingan utama Arg-57. Cincin pteridine menembusi rongga yang dibatasi oleh Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A dan A1a-97.

fragmen para-aminobenzoyl terletak di rongga bersebelahan, dikelilingi oleh rantaian sisi lipofilik Leu-27 dan Phe-ZO, di satu pihak, dan Phe-49, Pro-50 dan Leu-54 di pihak yang lain.

Molekul coenzyme NADPH dilanjutkan sepenuhnya; bahagian nikotinimide terletak di sebalik cincin pteridine 38

Rajah. 9.4. Stereogram tapak pengikat pteridin dngvdrofolatr ductase L. casei. Methotrexate inhibitor diserlahkan dalam garis tebal, protein adalah cahaya, molekul NADP (hanya sebahagian daripadanya ditunjukkan) adalah bertitik; atom karbon digambarkan sebagai atom kecil dan oksigen sebagai lingkaran terang yang besar, atom nitrogen sebagai bulatan hitam; nombor yang dilingkari adalah molekul air terikat [Bolin et al., 1982].

dalam kedudukan yang memudahkan perpindahan ion hidrida dari kitaran piridin ke atom karbon pada kedudukan 6 cincin pteridine [Filman et al., 1982].

Gambar rajah enzim yang diperolehi daripada bakteria E. coli hampir sama dengan yang ditunjukkan dalam rajah. 9.4 [Bolin et al, 1982].

Ciri khas methotrexate adalah apabila ia mengikat enzim, enzim pteridine antimetabolit dan substrat semula jadi adalah berorientasi bertentangan. Tidak seperti methotrexate (lihat di atas), dihydrofolate dicirikan oleh berikut [Bolin et al., 1982]: atom N-1 tidak terikat, 2-NH₂, dan 0-4, ia hanya berkaitan dengan molekul air, atom N-3 membentuk ikatan hidrogen dengan Asp-26, atom N-5 tidak terikat, dan atom N-8 terikat kepada Leu-4 oleh kuasa van der Waals. Oleh itu, kitar pteridine substrat normal, berbeza dengan methotrexate, dikaitkan dengan enzim yang lebih lemah. Ikatan yang dibentuk oleh para-aminobenzoyl dan glutamin pada metabolit dan antagonisnya adalah sama. Inilah sebabnya indeks perencatan yang luar biasa tinggi (1:10 000) methotrexate berbanding dengan asid dihydrofolic.

Adalah dipercayai bahawa sebab utama orientasi berlainan methotrexate dan substrat apabila mengikat dengan enzim adalah dalam kedudukan yang berbeza dan asas-asas atom nitrogen yang paling asas dalam molekul (lihat jadual 9.3). Methotrexate adalah hampir seratus kali lebih kuat daripada asid dihydrofolic, terima kasih

Jadual 9.3. Nilai pKa asid folik dan derivatifnya (input) diperolehi: A - menggunakan spektrofotometri, B - menggunakan sampel NMR diperkaya pada 13 C pada atom C-2 [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

dengan menggantikan kumpulan amida kitaran (CO-4 / NH-3) dengan kumpulan amino. Perlu diperhatikan bahawa pusat metotreksat paling asas adalah kumpulan amidin N '= C 2 -NH2, yang konjugasi, manakala pusat yang paling asas dalam molekul asam dihydrofolic terletak di dalam satu lagi kitaran nukleus pteridine dan tidak menyentuh sebarang pusat yang dibebankan bertentangan. molekul enzim.

Pusat yang paling asas metotreksat molekul mempunyai pKa 5.71 dan, oleh itu, hanya 2% daripadanya akan wujud sebagai kation pada pH 7.3 dalam air (Jadual 17.1). Oleh itu, walaupun diandaikan bahawa molekul methotrexate hanya membentuk satu ikatan dipole ion dengan molekul asid aspartik, maka ini akan mencukupi untuk memberikan kelebihan daya saing metotreksat berbanding dengan asid dihydrofolic. Walau bagaimanapun, perlu dijangkakan bahawa nilai pKa yang ditentukan di dalam air sebenarnya akan menjadi lebih tinggi di dalam rongga yang dipenuhi dengan lipid, yang sebenarnya sesuai dengan cincin pteridine molekul methotrexate, tetapi bukannya dihidrofolat. Peningkatan asas ini disebabkan oleh pengurangan pemalar dielektrik dan ketiadaan molekul air yang bersaing. Anggapan peningkatan asas molekul methotreksat apabila mengikat enzim juga disahkan oleh spektrum NMR yang diambil untuk metotreksat diperkaya dalam isotop 13 C (sehingga 90%) pada atom C-2 [Cocco et al., 1981]. Telah ditubuhkan bahawa isyarat ciri atom C-2 dalam kation dikekalkan sehingga pH 10, manakala dalam keadaan yang sama, pKa utama asid folik, sama dengan 2.4, tidak berubah. Tidak diketahui apa sebenarnya yang berlaku dengan asid dihydrofolic di bawah syarat-syarat ini, kerana kestabilan yang tidak mencukupi tidak membenarkan seseorang membuat kesimpulan yang sah. (Semua kajian dilakukan pada DHFR yang diperolehi daripada Streptococcus faecium.)

Methotrexate

Nama dagang:

Maklumat Lesen:

Kategori penggunaan keselamatan dadah semasa kehamilan:

Status perundangan:

hanya dikeluarkan oleh preskripsi doktor.

Kaedah penggunaan:

secara lisan, intrathecally, intravena, intramuscularly, subcutaneously.

Data farmakokinetik:

Methotrexate secara rasmi dikenali sebagai ametopterin, perencat metabolisme, serta antifolat. 2) Digunakan dalam rawatan kanser, penyakit autoimun, kehamilan ektopik, dan juga diperkenalkan semasa pengguguran perubatan. Tindakan ubat ini adalah berdasarkan perencatan metabolisme asid folik. Methotrexate datang untuk menggantikan antioksidan aminopretin yang lebih toksik sehinggalah tahun 1950-an. Ubat ini disintesis oleh ahli biokimia India Yellapragada Subbaroa dan dibawa ke peringkat penggunaan klinikal oleh pakar pediatrik Amerika Sydney Farber. Ubat ini termasuk dalam senarai ubat-ubatan penting Pertubuhan Kesihatan Sedunia. 3)

Penggunaan perubatan

Kemoterapi

Methotrexate pada asalnya dicipta untuk digunakan dalam kemoterapi dan digunakan di dalamnya hingga ke hari ini, kedua-duanya sahaja dan digabungkan dengan agen lain. Ia berkesan dalam merawat beberapa jenis kanser, termasuk kanser payudara, otak dan leher, leukemia, limfoma, kanser paru-paru, sarcoma osteoblastik, kanser pundi kencing, serta rawatan neoprasion trophoblastik.

Penyakit autoimun

Methotrexate digunakan untuk merawat penyakit autoimun tertentu, seperti arthritis, dermatomyositis remaja, psoriasis, psoriatic arthritis, lupus, sarcoidosis, penyakit Crohn (menurut kajian baru-baru ini, methotrexate jarang diresepkan untuk penyakit Crohn), ekzema, dan pelbagai bentuk vasculitis. Pada mulanya, methotrexate dikandung untuk digunakan dalam kemoterapi (dalam dos yang besar), tetapi dalam dos yang rendah, methotrexate selamat dan diterima dengan baik dalam rawatan penyakit autoimun. Oleh kerana keberkesanannya yang tinggi, methotrexate dalam dos kecil digunakan secara meluas dan merupakan yang pertama dalam senarai ubat untuk merawat arthritis rheumatoid. Pengambilan dadah berlangsung dari 12 hingga 52 minggu, tetapi kadang-kadang tempoh ini dikurangkan sebanyak 16% disebabkan oleh beberapa kesan negatif daripada mengambil methotrexate. Walaupun dos kecil ubat ini digunakan untuk merawat penyakit autoimun, kesan sampingan seperti kehilangan rambut, loya, sakit kepala dan pigmentasi kulit mungkin berkemungkinan besar. 4) Dengan pengawasan yang betul dalam perjalanan rawatan, gabungan methotrexate dengan NSAID adalah selamat. Mengikut banyak kajian dan tinjauan, kebanyakan orang, methotrexate, untuk jangka masa yang panjang (sehingga satu tahun), mengalami kesakitan yang kurang, membawa gaya hidup yang lebih aktif, tumor dan sendi mereka menipis, dan penyakit itu semakin kurang. X-ray menunjukkan penurunan dalam kadar perkembangan penyakit ini, dan dalam 30% kes penyakit itu berhenti berkembang sama sekali. Orang yang mengambil methotrexate semasa tempoh rawatan untuk arthritis rheumatoid kurang terdedah kepada penyakit seperti infark miokard (serangan jantung) dan strok. Methotrexate juga telah digunakan untuk mengubati pelbagai sklerosis.

Pengguguran

Methotrexate adalah abortifacient, sering digunakan untuk menamatkan kehamilan pada peringkat awal, biasanya digabungkan dengan misoprostol. Juga digunakan untuk merawat kehamilan ektopik, dalam kes di mana tiub fallopian belum pecah. 5)

Osteoarthritis

Oleh kerana ciri-ciri anti-radang methotrexate, baru-baru ini, penyelidikan telah memulakan rawatan osteoarthritis dengan menggunakan ubat ini. Dalam percubaan rawak, kesan methotrexate pada pesakit dengan osteoarthritis gejala lutut, iaitu, mengurangkan kesakitan dan meningkatkan fungsi, dianalisis. Kumpulan lain diberi plasebo. Telah diingatkan bahawa pada pesakit yang diberi methotrexate, rasa sakit telah berkurangan dengan ketara (menurut skala analog visual) - dari 66.7 hingga 40.5 (-26.2) selepas 28 minggu, dalam kes plasebo - dari 66, 5 hingga 51.7 (-14.8)). Dalam kajian ini, penambahbaikan lain didapati - berfungsi, kekuatan sendi, dan ubat itu juga digunakan sebagai ubat penahan sakit.

Methotrexate: arahan untuk digunakan

Methotrexate diambil secara lisan atau disuntik (intramuskular, intravena, intrathecal atau subkutaneus). Ubat diambil secara lisan setiap minggu, bukan setiap hari, untuk mengurangkan keracunan. Adalah disyorkan untuk kerap melakukan pengiraan darah lengkap, hati dan kreatinin. Kreatinin harus diukur sekurang-kurangnya setiap bulan.

Methotrexate: kesan sampingan

Kesan negatif yang paling banyak berlaku termasuk: hepatotoxicity (kerosakan hati), stomatitis ulserative, jumlah sel darah putih yang rendah dan, akibatnya, kerentanan terhadap jangkitan, loya, sakit perut, keletihan, demam, pening, pneumonia akut, jarang fibrosis kegagalan pulmonari dan buah pinggang. Methotrexate adalah teratogenik (berbahaya kepada embrio) dan oleh itu dilarang untuk digunakan semasa kehamilan (kategori keselamatan ubat semasa mengandung adalah X). Ia dilaporkan mengenai tindak balas sistem saraf pusat kepada ubat, terutama dengan pentadbiran intrathecal - myelopathy dan leukoencephalopathy. Kesan negatif juga muncul di kulit, terutamanya apabila mengambil ubat besar. 6) Terdapat satu lagi kesan negatif yang tidak dapat diterangkan untuk mengambil methotrexate - kerosakan neurologi dan kehilangan ingatan. Neurotoksisiti boleh berlaku apabila ubat mengatasi penghalang darah-otak dan merosakkan neuron dalam korteks serebrum. Pesakit kanser dan rawatannya termasuk methotrexate, panggil kesan ini "kabus kimia".

Interaksi dengan ubat lain

Penisilin dapat mengurangkan kadar perkumuhan methotrexate dan dengan itu meningkatkan ketoksikan. Sekiranya perlu, gunakan kedua-dua ubat pada masa yang sama, disyorkan dipantau pemantauan keadaan badan. Aminoglycosides, neomycin dan paromomycin, mengurangkan penyerapan methotrexate oleh saluran gastrointestinal. 7) Probenecid menghalang ekskresi methotrexate, yang meningkatkan ketoksikan. Retinoids dan trimethoprime yang bersentuhan dengan methotrexate menyumbang kepada peningkatan hepatotoxicity dan hematotoksisiti. Imunosupresan lain, seperti siklosporin, boleh memburukkan hematologi methotrexate, yang membawa kepada ketoksikan. NSAID juga sangat berisiko berinteraksi dengan methotrexate. Terdapat peningkatan ketoksikan hematologi methotrexate menggunakan oksida nitrogen. 8) Perencat pam Proton, seperti omeprazole dan valium yang anticonvulsant, menyebabkan peningkatan kepekatan metotreksat dalam plasma darah, kerana ia termasuk agen seperti cisplatin, kolestiramine dan dantrolen. Kafein boleh membantah kesan methotrexate pada arthritis rheumatoid oleh reseptor antagonis untuk adenosin.

Mekanisme tindakan

Coenzyme asid folik dan methotrexat ubat anti kanser adalah sangat serupa dalam struktur. Hasilnya, methotrexate merupakan perencat yang kompetitif bagi banyak enzim yang menggunakan folat. Methotrexate menjejaskan kanser dan rheumatoid arthritis dalam dua cara yang berbeza. Bagi kanser, methotrexate secara bersaing menghalang dihydrofolate reductase (DHFR), enzim yang terlibat dalam sintesis tetrahydrofolate. 9) Kedekatan methotrexate dengan DHFR adalah seratus kali lebih tinggi daripada folat dengan DHFR. DHFR memangkinkan penukaran dihidrofolat kepada tetrahidrofolat aktif. Asid folik diperlukan untuk sintesis de novo nukleosida thymidine yang diperlukan untuk sintesis DNA. Folat diperlukan untuk biosintesis berasaskan purine dan pyrimidine, oleh itu sintesis akan dihalang. Methotrexate, menghalang sintesis DNA, PHA, thymidylates dan protein. Dalam rawatan rheumatoid arthritis, perencatan DHFR bukan mekanisme utama, sebagai tambahan kepada ini, beberapa tindakan lain, iaitu: perencatan enzim yang terlibat dalam metabolisme purin, yang mengakibatkan pengumpulan adenosina; perencatan pengaktifan sel T dan perencatan ungkapan molekul melekat sel T selsel; perencatan aktiviti metiltransferase, yang membawa kepada (de) pengaktifan aktiviti enzim yang berkaitan dengan fungsi sistem imun. 10) Mekanisme lain ialah penghambatan pengikatan beta interleukin-1 kepada reseptor permukaan sel.

Sejarah

Pada tahun 1947, satu pasukan penyelidik yang diketuai oleh Sydney Farber mempersembahkan aminopterin, analog kimia asid folik, yang dikembangkan oleh Yellapragad Subbarao, sebuah ubat yang mempromosikan remisi leukemia limfoblastik akut pada kanak-kanak. Pengembangan analogi asid folik dipanaskan oleh spekulasi bahawa asid folik memburuk-burukkan leukemia, dan walaupun mengurangkan kandungan asid folat dalam diet boleh menyebabkan peningkatan dalam keadaan pesakit; mekanisme tindakan pada masa itu masih belum diketahui. Lain-lain analog asid folik juga dibangunkan, dan pada tahun 1950, methotrexate (kemudian dikenali sebagai ametopterin) dicadangkan untuk rawatan leukemia. Kajian mengenai haiwan, yang hasilnya diterbitkan pada tahun 1956, mendedahkan bahawa indeks terapi methotrexan lebih tinggi daripada aminopterin, yang mengakibatkan penamatan pembebasan aminopterin, yang digantikan oleh methotrexate. Pada tahun 1051, Jane Wright menunjukkan penggunaan methotrexate pada tumor pepejal, kesannya adalah pengampunan kanser payudara. 11) Kumpulan Wright adalah yang pertama menunjukkan kesan ubat pada tumor pepejal, yang sangat berbeza daripada leukemia, yang merupakan kanser sum-sum tulang. Ming Chiu Lee pada tahun 1956 menunjukkan pengampunan lengkap choriocarcinoma dan chorioadenoma pada wanita, dan pada tahun 1960, Wright mencapai pengampunan fungoid mycosis.

Methotrexate

Mekanisme tindakan

Antitumor, ubat sitostatik kumpulan antimetabolit menghalang reduktase dihydrofolate, yang terlibat dalam pengurangan asid dihydrofolic kepada asid tetrahidrofolic (pembawa serpihan karbon yang diperlukan untuk sintesis nukleotida purine dan derivatifnya). Menghalang sintesis, pembaikan DNA dan mitosis sel.

Di samping itu, dalam sel, methotrexate tertakluk kepada polyglutamylation dengan pembentukan metabolit, yang penting dalam pelaksanaan aktiviti biologi methotrexate. Metabolit ini (tidak seperti metotreksat asli asli) mempunyai kesan menghalang bukan sahaja pada DHF, tetapi pada enzim distal folat bergantung, termasuk thymidylate synthetase, 5-aminoimidazole-4-carboxamidoride nukleotida (AICAR) transamylase. Diasumsikan bahawa ini membolehkan kita menerangkan keberkesanan terapeutik dos metotreksat yang rendah, tidak mencukupi untuk menindas sepenuhnya aktiviti DHF. Perencatan DHF, yang membawa kepada pengurangan sintesis DNA, diperhatikan terutamanya dalam pemberian dosis ultrahigh (> 1000 mg / m2), membentuk asas kesan antiproliferatif ubat, yang penting dalam rawatan pesakit kanser.

Apabila menggunakan dosis rendah methotrexate, perencatan DHF mungkin kurang penting, dan keberkesanan klinikal dikaitkan dengan tindakan derivatif glutaminnya. Oleh kerana metabolisme methotreksat diselesaikan dalam masa 24 jam, kebanyakan MT yang diambil seminggu sekali berada di dalam sel dalam bentuk derivatif polyglutaminated. Yang kedua adalah sangat aktif terhadap perencatan synthetase thymidylate dan terutamanya AICAR, yang komponen ribosidanya mempunyai keupayaan untuk menghalang c-adenosine monophosphate deaminase dan S-adenosyl homocysteine ​​hydrolase. Pengumpulan intrakelular yang disebabkan oleh methotrexate AICAR membawa kepada pengeluaran adenosin, yang seterusnya menunjukkan aktiviti anti-radang. Ini membolehkan merawat methotrexate (sekurang-kurangnya apabila digunakan dalam dos yang rendah), bukan sebagai ejen antiproliferatif (imunosupresif), tetapi sebagai ubat anti-inflamasi.

Satu lagi mekanisme tindakan methotrexate dikaitkan dengan pengaruh pada sintesis poliamina, iaitu penindasan regenerasi intraselular methionine dari homocysteine, yang terlibat dalam tindak balas imun yang dimediasi sel.

Farmakokinetik

Penyerapan lisan bergantung kepada dos: apabila diambil, 30 mg / m2 diserap dengan baik, dengan bioavailabiliti purata sebanyak 50%. Penyerapan dikurangkan apabila diambil dalam dos melebihi 80 mg / m2 (mungkin disebabkan tepu).

Pada kanak-kanak dengan leukemia, penyerapan berkisar antara 23 hingga 95%. Cmax adalah 1-2 jam dengan pentadbiran lisan dan 30-60 minit dengan pentadbiran intramuskular. Makanan melambatkan penyerapan dan mengurangkan Cmax. Berkaitan dengan protein plasma kira-kira 50%. Jumlah pengedaran - 0.18 l / kg.

Apabila diambil dalam dos terapeutik, tanpa mengira laluan pentadbiran, ia praktikal tidak menembusi melalui BBB (selepas pentadbiran intrathecal, kepekatan tinggi dicapai dalam cecair cerebrospinal). Menembus susu ibu.

Selepas pentadbiran lisan, ia sebahagiannya dimetabolisme oleh flora usus, bahagian utama - dalam hati (tanpa mengira laluan pentadbiran) dengan pembentukan bentuk poliolutamina yang secara farmakologi menghalang sintesis reduktase dihydrofolate dan thymidine.

T1 / 2 pada pesakit yang menerima kurang daripada 30 mg / m2 ubat pada fasa awal adalah 2-4 jam, dan pada akhir, lebih lama, 3-10 jam apabila menggunakan dos yang kecil dan 8-15 jam - besar. Dalam kegagalan buah pinggang kronik, kedua-dua fasa penyingkiran dadah boleh dipanjangkan dengan ketara.

Ia terutamanya dikumuhkan oleh buah pinggang dalam bentuk tidak berubah oleh penapisan glomerular dan rembesan tiub (dengan pentadbiran intravena 80-90% dikumuhkan dalam masa 24 jam), sehingga 10% diekskresikan dalam hempedu (dengan reabsorption seterusnya dalam usus). Pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang teruk, asites atau transudate yang teruk, perkumuhan sangat perlahan. Apabila diperkenalkan, ia terkumpul di dalam tisu sebagai metabolit, dikesan secara intraselular selama 7 hari atau lebih selepas satu dos ubat.

Pada pesakit dengan arthritis rheumatoid, methotrexate secara intensif terkumpul dalam tisu synovial, yang merupakan salah satu sebab penting untuk keberkesanannya yang tinggi dalam penyakit ini. Methotrexate tidak mempunyai kesan toksik yang ketara pada sel rawan artikular dalam vitro dan dalam vivo.

Petunjuk

Contraindications

Awas

Methotrexate adalah ubat sitotoksik, jadi penjagaan mesti diambil semasa mengendalikannya.

Semasa rawatan perlu:
■ untuk mengesan gejala mabuk tepat pada masanya, memantau keadaan darah periferal (bilangan leukosit dan platelet: pertama setiap hari kemudian setiap 3-5 hari pada bulan pertama, sekali setiap 7-10 hari, semasa remisi - sekali setiap 1-2 minggu ), aktiviti transaminase hati, fungsi buah pinggang, fluoroscopy secara berkala organ-organ dada;
■ untuk memantau keadaan hematopoiesis sumsum tulang (sebelum rawatan, 1 kali dalam tempoh rawatan dan pada akhir kursus);
■ jika cirit-birit dan stomatitis ulseratif berkembang, berhenti terapi dengan methotrexate kerana berisiko tinggi enteritis hemorrhagic dan perforasi dinding usus (kematian pesakit adalah mungkin);
■ Menolak daripada sinaran matahari yang berpanjangan atau penyalahgunaan lampu UV (tindak balas fotosensitif adalah mungkin);
■ menggunakan alat kontraseptif yang boleh dipercayai (konsepsi harus dielakkan apabila salah satu pasangan mengambil methotrexate, lelaki - 3 bulan selepas rawatan, wanita - sekurang-kurangnya satu siklus ovulasi);
■ Menolak imunisasi (jika tidak diluluskan oleh doktor) dalam jangkamasa 3 bulan hingga 1 tahun selepas mengambil ubat; ahli keluarga lain pesakit yang tinggal bersamanya - dari imunisasi dengan vaksin polio mulut (elakkan hubungan dengan orang yang menerima vaksin polio, atau pakai topeng pelindung yang meliputi hidung dan mulut);
■ mengambil perhatian bahawa pada pesakit dengan fungsi hati terjejas, T1 / 2 methotrexate meningkat, dan oleh itu pengurangan dos diperlukan;
■ mengambil perhatian bahawa methotrexate berpotensi membawa kepada perkembangan gejala hepatotoksisiti akut atau kronik (termasuk fibrosis dan sirosis hati). Hepatotoksisiti kronik biasanya berkembang selepas penggunaan methotrexate yang berpanjangan (biasanya selama dua atau lebih tahun) atau dos kumulatif sekurang-kurangnya 1.5 g dicapai (hasil yang tidak baik adalah mungkin). Kesan hepatotoksik juga mungkin disebabkan oleh sejarah bersebelahan (alkoholisme, obesiti, diabetes mellitus) dan usia tua.

Perhatian diberikan:
■ apabila dehidrasi;
■ dengan halangan saluran gastrousus, ulser peptik, kolitis ulseratif;
■ dengan gout atau batu ginjal (urat) dalam sejarah;
■ dengan radiasi atau kemoterapi sebelumnya,
■ dengan kelemahan umum;
■ dengan kegagalan hepatik dan renal yang sederhana;
■ untuk asites, pleurisy;
■ dengan penindasan sederhana hematopoiesis sumsum tulang;
■ penyakit paru-paru;
■ warga tua;
■ orang yang menggunakan alkohol;
■ dengan diabetes;
■ untuk obesiti;
■ terhadap terapi antikoagulan.

Interaksi

Kesan sampingan

Dos dan pentadbiran

Berlebihan

Gejala: loya, muntah, alopecia, melena, kegagalan buah pinggang.

Rawatan: pengenalan leukovorin secepat mungkin pada dos 10 mg / m2 secara lisan atau parenteral, kemudian 10 mg / m2 setiap 6 jam selama 72 jam.

Sinonim

Methotrexate, Zexat, Methotrexate-LENS, Methotrexate-Ebeve, Methotrexate untuk Suntikan, Methotrexate untuk Suntikan 0.005 g, Methotrexate Lahema, Methotrexate natrium, Methotrexate tablets 0.0025 g, Trixil.